注射剂特殊毒性.pptxVIP

化学药物注射剂特殊毒性研究的考虑要点和常见问题分析主讲人：李真讲习班成员：王庆利、文宇、张杰康彩练、黄芳华药品审评中心2004.61

一、前言二、基本原则★三、关注的几个要素★四、要求五、结果的评价和应用★六、常见问题及分析★七、总结主要内容2

前言定义产生原因研究内容研究目的本讲目标?3

刺激性是指注射剂给药后对注射部位产生的可逆性炎症改变01过敏性（变态反应或超敏反应）是指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，常分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型02溶血性是指注射剂引起的血管外或血管内溶血和红细胞凝聚等反应，常分为免疫性溶血与非免疫性溶血03定义

0504020301药物活性成分本身、体内代谢物制剂所用辅料（如助溶剂、抗菌防腐剂，pH调节剂和缓冲剂、渗透张度调节剂和疏松剂等）有关物质（中间体、异构体、副反应产物、降解物、聚合体）或它们与体内蛋白质结合形成的复合物制剂的pH值、渗透压、粒径药物的相互作用等产生原因

No.3刺激性研究包括单次、多次注射给药刺激性研究和皮肤光毒性研究等过敏性研究包括反映Ⅰ型变态反应的过敏研究（如主动全身过敏试验和被动皮肤过敏试验等）、反映Ⅱ和Ⅲ型变态反应的过敏研究、反映Ⅳ型变态反应的过敏研究（如豚鼠最大化试验和皮肤光过敏性试验等）溶血性研究包括反映免疫性溶血反应的研究、反映非免疫性溶血反应的研究（如体外试管法等）No.2No.1研究内容

比较不同处方和制备工艺所得注射剂的毒性比较制剂和原料药的毒性比较研制产品和已上市注射剂的毒性优选出最佳处方和工艺条件尽量减少由处方和制剂工艺所带来的新的安全性担忧（如新的特殊毒性反应或已有毒性反应程度的加剧）研究目的之一帮助判断处方和制备工艺的合理性测用药的安全范围提示临床研究的监测指标预测临床应用的不良反应提示临床解毒或解救措施研究目的之二将毒性暴露结果向临床过渡

引导大家重视特殊毒性研究1深刻理解特殊毒性研究与药学、药理、毒理和临床研究的关联性2保证注射剂特殊毒性研究的科学性和规范性3使特殊毒性研究在保证注射剂质量和用药的安全有效性方面发挥应有的作用4本讲目标

ABC注重具体情况具体分析的原则注重比较性研究应体现整体性和综合性的原则注射剂特殊毒性研究的基本原则

原则之一应体现整体性和综合性的原则注射剂的特殊毒性由药物制剂本身引起不同注射剂的特殊毒性研究基础可能不同已有上市基础的注射剂会出现何种特殊毒性反应在临床应用时已有充分的暴露不同适应症的注射剂出现特殊毒性反应的可接受程度不同根据药物自身特点，以注射剂本身为基础，通过结合药学、药理、毒理和临床研究工作来判断进行何种特殊毒性研究和如何进行特殊毒性研究和评价

物质基础不同毒性认知基础不同毒性作用各具特色现阶段某些试验研究方法具有一定的局限性以注射剂的物质和已有的特殊毒性认识为基础，采取不同的手段和方法，进行特殊毒性研究原则之二具体情况具体分析的原则

与已上市同品种进行对比研究02以毒性反应为指标进行处方工艺的筛选01原则之三注重比较性研究

药物★01毒性的发生机制、影响因素和临床意义02药物的临床应用★03试验方法04试验动物的选择05观察指标06结论★07注射剂特殊毒性研究时关注的几个要素

01药物02剂型03不同剂型的注射剂产生特殊毒性反应的性质和程度的差异，从而使得特殊毒性研究方法和内容亦有所不同要素之一

结合长期毒性研究结果原料原料药不是已上市的供注射用原料药，包括口服原料药精制成注射用原料、自行合成或从动植物提取或发酵的原料药等原料药为已上市的供注射用原料药，可参照已上市同品种的特殊毒性反应来考虑（复方制剂和制剂过程控制对产品质量有重要影响，尚应考虑是否会发生特殊毒性质与量的变化）必要时采取多种研究手段、延长给药周期、加大给药剂量和增加观察指标等比较与已上市注射剂在来源和工艺方面的异同要素之一药物

辅料重点考虑辅料的应用史使用有拟给药途径使用史但有报道有可能发生刺激、过敏和溶血反应的辅料的注射剂，需慎重分析相关资料，进行特殊毒性研究时应考虑辅料的毒性反应特点药物考虑辅料的种类和用量使用没有拟给药途径使用史、非常规注射用或超出常规用量辅料的注射剂应进行充分的特殊毒性研究要素之一

药物工艺制剂工艺的变化对可引起特殊毒性产生的药物因素（如有关物质、微粒的数目和粒径等）可能有明显影响时，进行特殊毒性研究时尚应结合制剂工艺来考虑要素之一

药物质量研究关注注射剂质量控制中能引起特殊毒性产生的关键指标（如渗透压、pH值、微粒的粒径和数目及有关物质等），结合质量研究结果进行特殊毒性研究，必要时延长给药周期、增加观察指标等123要素之一

药物稳定性某些降解产物和聚合物等可引起特殊毒性反应发生，因此进行注射剂