药物化学新药的研究与开发简介81课件.pptVIP

基于靶组织和其他组织间的生化指标的差异设计前药基于靶组织和其他组织间的酶活性的差异设计前药。此种方法特别适用于提高抗癌药物的选择性，减少其对正常组织的毒性作用，单克隆抗体就是其中一种。相关链接5-氟尿嘧啶（5-FU）改造成去氧氟尿苷肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高活性，将5-氟尿嘧啶通过结构改造制成去氧氟尿苷，进入肿瘤组织后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新释放出5-氟尿嘧啶,呈现抗癌活性，从而减少对人体正常细胞的毒害作用。去氧氟尿苷5-FU提高药物的稳定性化学稳定性小的药物，如易水解、易氧化等，口服后易受胃酸、消化道中各种酶以及肠内微生物的作用而被破坏失效，这样可通过化学结构修饰将其中易变化基团保护起来，即可免遭胃肠道破坏，又可增加药物的有效性。有的药物易氧化，贮存过程中不稳定而失效。如维生素C具连二烯醇内酯结构，还原性强，在存放过程中极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。实例分析苄星青霉素能够口服的原因苄青霉素的口服效果差，甚至无效，皆因在胃酸条件下易被水解破坏，同时它的注射剂（粉针）必须肌肉注射，不能静脉注射，且作用时间短，也系因其水溶液稳定性差。经化学结构修饰改造出的苄星青霉素，是在其基础上将N,N’-二苄基乙二胺与两分子青霉素形成的盐，是苄青霉素的口服替代品。分析：苄基青霉素的稳定性差，是因为易被水解破坏，N,N’-二苄基乙二胺与两分子青霉素形成的苄星青霉素，水中溶解度很小（1g溶解于5000ml水），因而增加了化学稳定性和持续作用时间，在胃酸环境中也相当稳定，苄星青霉素成为苄青霉素的口服替代品。改善药物的溶解性有时需药物有较大的水溶性，以使其适于制成注射剂、滴剂等水溶性制剂。然而多数酸性或碱性有机药物在水中溶解度较低，溶解速度也较慢，将其制成适当溶解度的盐类，不仅使溶解度加大，溶解速度提高，有利于吸收，更能适应制剂要求，使药物能更快、更好地发挥其药效。拓展提高

增加苯妥英水溶性的方法苯妥英是一种弱酸性药物，治疗癫痫大发作，一般是口服给药，但发作时需注射给药（因为苯妥英水溶性低，口服吸收较慢）。其钠盐虽易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适于注射。可将其分子引入N-磷酰氧甲基，做成磷酸3-羟基甲苯妥英酯，其二钠盐的水溶性比苯妥英高4500倍，不仅大大改善了药物的实用性和生物利用度，还给制剂工艺带来了很大的方便，能满足注射要求。拓展提高

增加苯妥英水溶性的方法苯妥英磷酸3-羟基甲苯妥英酯课堂活动请设计地塞米松水溶性原料药的制备方法，说明基本原理与程序。答：硫酸和磷酸为多元酸，与醇、酚类化合物酯化成单酯，仍保持其亲水性。一是增加了稳定性，改善了口服吸收（使从不吸收转化为吸收），二是可形成二元酸单酯的钠盐或磷酸单酯钠，增大了水溶性，地塞米松水溶性原料药的制备即可采用上述方法。可以先将地塞米松结构17位上α-醇酮基中的醇羟基与磷酸成单酯，再利用磷酸余下的两个氢被钠离子取代，形成二钠盐而溶于水。地塞米松改善药物的吸收性药物疗效是药物在体内作用部位浓度的函数。浓度高，药效强，而药物在作用部位的浓度与药物的吸收、分布、代谢等因素有关。吸收好的药物，达到有效浓度快，显效迅速。药物的吸收性能与其脂溶度、水溶度有密切关系。一个吸收性能好的药物要有适当的脂溶性和水溶性。通过酯化使药物成酯，是增加药物脂溶性，改善其吸收的主要手段之一。相关链接通过酯化方法提高抗生素的口服吸收效果青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素和红霉素等诸多抗生素可经过酯化作用，增加药物的脂溶性，与极性的原药相比，易于穿越生物膜，因而提高了口服的生物利用度和抗菌活性；经酯化后的前药只有水解后才呈现活性。相关链接通过酯化方法提高抗生素的口服吸收效果例如氨苄青霉素的亲脂性较差，口服用药只吸收30～40%，将极性基团羧基酯化，制成匹氨西林，口服吸收效果很好。氨苄青霉素匹氨西林拓展提高

通过化学结构修饰改善药物胃肠道吸收过程中主动转运作用通过药物化学结构修饰的手段，利用人体的主动转运系统来改善药物胃肠道吸收的方法设计新药，已经开始取得引人注目的成果。在人体的各个组织、器官都存在着人体为了有效的吸收营养和排除毒素的转运蛋白，将我们身体所需的药物设计成能够被这些主动转运蛋白识别的分子，将大大提高药物吸收的生物利用度。广谱抗病毒药阿昔洛韦(aciclovir)的生物利用度仅仅21.5%，其前药伐昔洛韦(valaciclovir)的生物