第二十一章甾体激素类药物 课件(共84张PPT) 《药物化学》同步教学（华中科大版）.ppt

第二十一章甾体激素类药物;概述;激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。

激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度仅为10-10mol/L，就能检测出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。

只有结构、作用、合成和代谢的研究非常清楚，性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的激素，才能作为药用。;甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。

是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。

治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。;甾体药物的发展概况;甾体;甾体激素-结构分类;结构;甾体激素的生产;生产原料-薯蓣皂苷元;氢化可的松成本;甾体激素的生物合成;第一节雌激素和抗雌激素;一、天然雌激素;在酶的作用下三者互相可转化;代表药物：雌二醇estradiol;代谢;二、非天然雌激素药物;炔雌醇-3-环戊醚

口服及注射长效雌激素；

醚化产物的脂溶性增大

–能在体内脂肪小球中储存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用。;尼尔雌醇;苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17?-位酯化衍生物。

能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。;作用;三、非甾体雌激素药物;雌激素结构活性的基本要求;己烯雌酚可代替雌二醇，活性更强；

可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢；

口服有效，多制成口服片剂应用。

己烯雌酚丙酸酯作为长效油剂使用，注射一次可延效2～3天；

己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。

癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性。;四、雌激素类药物的构效关系;五、抗雌激素;;抗雌激素作用机制;抗雌激素药物的应用;六、芳香化酶抑制剂;;第二节雄性激素和抗雄激素;一、天然雄激素;睾酮Testosterone

17?-羟基-雄甾-4-烯-3-酮

睾酮为天然雄性激素，1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。

最早获得的天然雄性激素纯品。;二、非天然雄激素蛋白同化激素;主???副作用：

雄性活性：妇女使用后可有轻微的男性化作用，如可引起多毛、痤疮、声音变粗、闭经、月经紊乱等反应，此时应立即停药。

雄性活性的结构专一性很强，对睾丸素的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如19去甲基，A环取代，A环骈环等修饰。但目前未能得到无雄性活性的药物。

也就是说，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。;丙酸睾酮;生物转化;结构改造;睾酮的17?-甲基衍生物。

口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。

常用的口服雄激素。

副作用：肝脏的毒性。;同化激素;三、雄激素和蛋白同化激素类药物的构效关系;四、抗雄激素药物;非那雄胺;雄性激素受体拮抗剂

能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。

临床上本品主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。

;第三节孕激素;孕激素的生理作用;一、天然孕激素;代谢特点;;醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮

属于强效口服孕激素，目前最常用的口服避孕药。

;三、孕激素类药物的构效关系;四、甾体避孕药物;;左炔诺孕酮;炔孕酮，17?位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。;理化性质：

左炔诺孕酮为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味，在三氯甲烷中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶解。熔点为204~212℃（消旋体）。

本品A环保持着一般甾体化合物具有的?4-3-酮特征。除了C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）外，其他均与炔诺酮的化学结构完全一致。取代基差异使其构型变化，并产生新的光学活性，这种光学活性的形成并不是由于产生了新的手性中心。本品的左旋异构体有效，药用消旋体。

本品乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔银盐沉淀。;五、抗孕激素;1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物；

促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展；

甾体药物研究历史上的一个里程碑。;米非司酮与炔诺酮;米非司酮的作用特点及临床应用;第四节肾上腺皮质激素;;天然肾上腺皮质激素的结构特点;按生理作用分类;盐皮质激素;糖皮质激素;结构修饰;氢化可的松Hydrocortisone

11?，17?，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮

黄体酮（Progesterone）的11?，17?及21位的三羟基取代物

11-酮：可的松

体内胆固醇经17?-羟基黄体酮在酶促下生物合成。;;1.C-21位的修饰：;C-21