基于单细胞测序数据的泛癌肿瘤浸润B细胞异质性研究.pdfVIP

哈尔滨工业大学学位论文

摘要

癌症是一个重大的全球公共卫生问题，被世界卫生组织列为世界三大疾病之

一。世卫国际癌症研究机构数据显示，2020年全球新发癌症病例约2000万，死

亡病例约1000万。肿瘤因其无限的增殖能力与避免免疫摧毁等特性，在癌症治疗

过程中很难完全清除。针对癌症免疫逃逸的特点，免疫疗法通过调节免疫系统来

重新激活机体抗肿瘤免疫，推进了肿瘤治疗的效果。目前，免疫检查点封锁(ICB)

作为最广泛使用的免疫疗法类型通过解除肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，达到杀

伤肿瘤的效果。但不同病人对于ICB的响应水平差别很大。最近的研究表明，肿

瘤浸润B细胞与以CD20+B细胞为重要组分的三级淋巴结构（TLS）的存在是肿

瘤患者免疫治疗预后的重要影响因素之一，刻画B细胞在肿瘤免疫中的作用对肿

瘤治疗的研究有重要的意义，但各类B细胞在不同癌症类型中的特性仍然有待挖

掘。因此，本研究整合多种癌症类型的单细胞转录组数据，对泛癌肿瘤浸润B细

胞亚群分布特征，通路活性以及细胞互作关系进行了全面刻画。

为了解析了泛癌肿瘤浸润B细胞的异质性，本研究整合了7种类型的癌症患

者的单细胞转录组数据，共71272个细胞。通过无监督聚类识别出出4个主要细

胞簇，分别是naiveB细胞、记忆B细胞、浆细胞以及生发中心B细胞。随后，

根据不同的基因表达模式，我们进一步将细胞亚群细分为13个具有不同转录特征

的子集。我们发现，生发中心B细胞在正常组织中显著富集，而浆细胞则在肿瘤

组织中显著富集。因此我们对浆细胞的发育过程进行进一步刻画。细胞发育拟时

序分析显示了浆细胞从生发中心浆母细胞到BCMA高表达的浆细胞最终分化为

IgG高表达的浆细胞的发育过程。此外，本研究发现免疫球蛋白相关基因在浆细

胞发育过程中的表达水平存在肿瘤类型间的异质性，免疫球蛋白IgA的表达模式

是不同癌症浆细胞免疫球蛋白表达异质性的主要来源。

为了解析癌症中肿瘤浸润B细胞的免疫与代谢模式，本研究利用免疫与代谢

相关通路基因集，系统地比较了不同组织中B细胞的通路活性，识别到不同组织

中B细胞亚群存在活性差异的免疫与代谢通路。本研究发现，与其他组织相比，

肿瘤浸润B细胞显著上调补体相关的免疫通路，B细胞受体信号通路则显著下调。

此外，肿瘤浸润B细胞能够发生与肿瘤组织类似的代谢重编程，氧化磷酸化通路

活性显著降低。

为了更加精细地刻画了肿瘤浸润B细胞在肿瘤微环境中的具体作用，本研究

通过细胞互作分析系统地描绘了肿瘤浸润B细胞与T细胞在在肿瘤微环境中的相

互作用，发现肿瘤浸润B细胞与辅助T细胞、调节T细胞、效应T细胞以及耗竭

I

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型T细胞间存在广泛的互作关系，其中生发中心B细胞与T细胞存在高活性的细

胞互作，在肿瘤微环境中，T细胞与记忆B细胞间的细胞互作类型更为丰富，互

作活性更高。

综上所述，本研究整合泛癌B细胞单细胞测序数据，构建了肿瘤浸润B细胞

转录组图谱，系统的研究了B细胞不同亚型在不同癌症中的异质性，解析了肿瘤

浸润B细胞的免疫与代谢模式以及与T细胞的细胞互作关系。本研究加深了肿瘤

浸润B细胞对肿瘤的响应方式的认识，为癌症免疫疗法提供了新的思路。

关键词：单细胞测序；肿瘤浸润B细胞；细胞通路；细胞互作；泛癌

II

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Abstract

Cancerisamajorglobalpublichealthproblem,listedasoneoftheworldstop

threediseasesbytheWorldHealthOrganization.AccordingtotheWHOInternational

AgencyforResearchonCancer,about20millionnewcancercasesand10million

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