《GPCR信号转导》课件.pptVIP

GPCR信号转导G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞膜上最大的跨膜受体家族，在细胞信号转导中扮演着核心角色。它们通过与G蛋白相互作用，将细胞外信号转换为细胞内响应，调控着从视觉、嗅觉到神经递质和激素反应等多种生理过程。GPCR与众多疾病相关，包括心血管疾病、神经精神疾病和代谢紊乱等。因此，它们成为药物开发的重要靶点，现有30%以上的上市药物直接作用于GPCR。本课程将系统介绍GPCR信号转导的分子机制、生理功能以及在疾病治疗中的应用前景，帮助学生掌握这一关键细胞信号系统的核心知识。

GPCR历史回顾1970年代科学家首次发现G蛋白偶联受体，初步揭示了腺苷酸环化酶与细胞内cAMP水平变化的关系，奠定了GPCR研究的基础1980-1990年代克隆出首个GPCR基因（β肾上腺素受体），随后发现大量相关受体，GPCR作为一个超级家族的概念逐渐形成2012年罗伯特·莱夫科维茨（RobertLefkowitz）和布莱恩·科比尔卡（BrianKobilka）因G蛋白偶联受体的研究获得诺贝尔化学奖，标志着该领域研究的重要性获得认可

GPCR家族简介800+人类GPCR基因数量占人类基因组的约4%150+孤儿受体尚未确定其内源性配体30%药物靶点市场药物以GPCR为靶点GPCR是人体中最大的膜蛋白受体家族，展现出高度的多样性和广泛的功能分布。它们几乎存在于所有组织和器官中，调控着从视觉、嗅觉、味觉到心脏功能、神经传递和免疫反应等众多生理过程。作为细胞与外部环境交流的分子天线，GPCR能够识别并响应多种外界刺激，包括光子、离子、小分子、肽类和蛋白质。这种多样性使其成为药物研发的黄金靶点。

GPCR的结构特征1N端/胞外区域参与配体识别与结合七次跨膜螺旋结构形成特征性蛇形构象胞内环与G蛋白和其他信号分子相互作用C端/胞内尾部信号调节和受体内化GPCR的核心结构特征是由七个α螺旋组成的跨膜区域，这些螺旋以桶状排列，形成穿越细胞膜的受体主体。每个螺旋通过细胞内外的环连接，这些区域在配体结合和信号转导中起着关键作用。受体的N端位于细胞外，通常含有糖基化位点，参与配体识别；而C端位于细胞内，常含有磷酸化位点，是信号调控和受体内化的重要区域。这种独特的结构使GPCR能够高效地将外部信号转变为细胞内反应。

GPCR的分类系统ClassA(Rhodopsin-like)最大类别，包括视紫红质、β肾上腺素受体等约占GPCR总数的85%ClassB(Secretin-like)包括分泌素、胰高血糖素受体等大多结合肽类激素2ClassC(Glutamate)包括代谢型谷氨酸受体、GABA受体等特征是大型N端结构域其他类别ClassF(Frizzled/TAS2)、Adhesion等功能与结构各异

GPCR与配体类型小分子配体儿茶酚胺类（肾上腺素、多巴胺）氨基酸类（谷氨酸、GABA）嘌呤类（腺苷、ATP）肽类配体神经肽（神经肽Y、物质P）激素（胰高血糖素、分泌素）细胞因子与趋化因子脂质配体前列腺素脂肪酸衍生物溶血磷脂其他配体离子（钙离子）光子（视紫红质）气味分子（嗅觉受体）GPCR能够识别并结合多种类型的配体，展现出惊人的多样性。不同类型的配体通过与受体的特定位点结合，引起受体构象变化，从而激活下游信号通路。这种多样性使GPCR能够感知并响应从简单分子到复杂蛋白质的广泛信号。

GPCR配体结合机制正交位点结合大多数ClassA受体的小分子配体结合在跨膜区域形成的口袋中，这种结合模式高度特异，如肾上腺素与β肾上腺素受体的结合。配体结合后，通过与特定氨基酸残基的相互作用，引起受体跨膜区域的构象变化，特别是TM3、TM5和TM6的移动。烟囱顶结合一些配体如肽类和蛋白质更倾向于与受体的胞外区域或N端结合，然后诱导构象变化传递至跨膜区域。ClassB和ClassC受体常采用此模式。这种结合模式通常涉及多步骤过程：首先是配体与受体胞外区域的高亲和力结合，随后诱导整个受体的构象变化。配体与GPCR的结合亲和力由多种因素决定，包括氢键、疏水相互作用、离子键等非共价作用力。这些相互作用的强度和特异性决定了配体的效能和选择性，也是药物设计中的关键考量因素。

GPCR与G蛋白的相互作用配体结合引发受体构象变化G蛋白募集受体胞内区域与G蛋白结合GDP/GTP交换Gα亚基释放GDP并结合GTPG蛋白解离Gα与Gβγ二聚体分离G蛋白是由α、β和γ三个亚基组成的三聚体复合物。当GPCR被激活后，其胞内结构域与G蛋白的α亚基相互作用，导致α亚基上结合的GDP释放并被GTP取代。这一过程称为鸟嘌呤核苷酸交换（GEF）反应。GTP结合后，G蛋白三聚体解离为活性Gα-GTP和Gβγ二聚体，两者都能与下游效应器相互作用，触发不同的信号级联反应。这种激活状态持续到Gα亚基自身的GTP酶活性