药理学补充章节——肾素血管紧张素系统药理(定稿).pptVIP

肾素-血管紧张素系统药理

Renin-angiotensinSystem

参考教材P195~198;教学根本要求;病例;;第一节肾素-血管紧张素系统;肾素分泌的调节

⑴交感神经张力：交感兴奋球旁细胞β1受体，

肾素释放↑，β受体阻断剂抑制肾素释放。

⑵肾内压力感受器：肾动脉灌注压↓〔85mmHg〕，激活球旁细胞压力感受器，肾素释放↑。

;

⑶致密斑：位于远曲小管起始部，Na+↓〔如应用利尿药〕可激活致密斑，肾素释放↑。

⑷活性物质与药物：

AngⅡ负反响调节肾素分泌〔AngⅡ↑，肾素分泌↓〕

AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放；

扩血管作用的NO、缓激肽、低血钾促肾素释放。;2.血管紧张素转化酶〔ACE〕

含锌蛋白水解酶，存在于各种组织，血管内皮细胞上最多，使AngⅠ→AngⅡ。也降解缓激肽等。

细胞型：在细胞膜外表，对血压调节产生重要作用。

血浆型：为可溶型，存在于体液中。

3.血管紧张素及其受体

血管紧张素原为α2球蛋白，主要经肝脏合成释放入血。经催化生成多种Ang，后者作用于相应的受体产生作用，现已鉴定出数种Ang〔如AngⅠ,AngⅡ,AngⅢ,AngⅣ〕及其受体。;二、肾素-血管紧张素系统功能;;三、阻断RAS病理作用可从上述三个位点着手

1.抑制肾素以减少血管紧张素原转化为AngⅠ；

使用肾素抑制剂

2.抑制血管紧张素转换酶以减少AngⅡ的产生；

使用ACEI

3.拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。

使用AT1受体拮抗剂;肾素抑制剂:能有效地、高度选择性地抑制RAS系统，具有抗交感作用，因而防止了血管扩张后反射性的心动过速；能改善心衰患者的血流动力学；对肾脏的保护作用强于ACEI和AT1受体拮抗剂；预期副作用小。;最早研究的抗肾素制剂为特异性抗肾素抗体，降压作用与ACEI相当，但具有抗原性，不能口服，临床应用受限。

第一代肾素抑制剂：属肽类，雷米克林、依那克林具有作用时间短、生物利用度低、口服有首过效应、易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。

;第二代肾素抑制剂：非肽类，阿利吉仑(aliskiren),口服有效,持续降压24小时及其以上。其由瑞士诺华公司生产,2007年3月5日成为首个获美国FDA批准上市的该类药物。2010年3月26日,SFDA正式批准阿利吉仑在中国上市。

;第二节血管紧张素转化酶抑制药;

;一、ACEI研究开展史：

1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽；

1977年OndettiACE活性部位模型

1981年第二个ACEI卡托普利合成，并且第一个上市

至今上市16种在研80种

自从Ondetti报道从蛇毒提取出第一个ACEI以来，有关ACEI的研究得到了飞速的开展。;二、化学结构：;ACEI中可与ACE活性中心Zn2+结合的基团：

1.含巯基〔-SH〕卡托普利

2.含羧基〔-COOH〕赖诺普利

3.含磷酸基〔-POO-〕福辛普利

活性药：不需转化，如卡托普利、赖诺普利

前体药：需转化，如福辛普利-POOR→-POOH

依那普利-COOC2H5→-COOH;盐酸贝那普利片;三、作用机制：抑制血管紧张素转化酶〔ACE〕

1.AngⅡ的生成↓：抑制心血管细胞增生肥大、抗心血管重构。

2.缓激肽的降解↓：缓激肽↑→激活缓激肽B2受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压；抑制血小板聚集。;四、药理作用

1.降压作用

2.抗心血管病理性重构

3.保护血管内皮和抗动脉粥样硬化作用

①与减少氧自由基产生和促进NO及PGI2生成有关。

②与抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移等作用有关。

4.抗心肌缺血与心肌保护作用

5.增强对胰岛素的敏感性;五、临床应用

1.治疗高血压：一线降压药

伴有心衰或糖尿病、肾病高血压病人首选

与利尿药合用疗效增强

2.治疗充血性心力衰竭和心肌梗死

3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病

对于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI会加重肾损伤。;六、不良反响

1.首剂低血压

2.咳嗽：无痰干咳

原因：缓激肽降解↓，使肺部缓激肽增多。

诱生前列腺素增多，在肺部浓度增加。

ACEI导致的干咳有时在服药数月后才出现。临床曾出现过服洛汀新的