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药物毒理学2药物毒理学

药物毒性作用机制毒物→机体部位→毒性作用磺胺类药物、三聚氰胺毒物→机体部位→靶分子→毒性作用细胞功能紊乱河豚毒素毒物→机体部位→靶分子→修复功能紊乱（组织坏死等）酒精、对乙酰氨基酚、甲基多巴、氟肽胺2药物毒理学

毒性反应类型非共价键结合（可逆）共价键结合（不可逆）自由基氢键相互作用；R-SH上获取H生成R-S*电子转移:Fe+2氧化成Fe+3酶反应:蛇毒蛋白损毁生物分子水解酶2药物毒理学

细胞功能紊乱导致毒性一、毒源性细胞调节紊乱1.基因表达失调转录失调信号失调信号产生失调2.进行性细胞活动失调电兴奋失调其他细胞活动失调2药物毒理学

细胞功能紊乱导致毒性细胞维持改变1.细胞内维持受损ATP合成受损细胞内钙离子持续上升2.细胞外维持受损2药物毒理学

修复或错误修复一.分子修复蛋白修复脂质修复DNA修复二.细胞修复三.组织修复凋亡增生副作用组织损伤副作用炎症、改变蛋白合成、2药物毒理学

修复或错误修复四、修复不完全导致的毒性组织坏死纤维化致癌DNA修复失败、凋亡失败2药物毒理学

药物/毒物代谢动力学药物的吸收：胃肠道吸收、肺吸收、皮肤吸收药物的分布分布容积药物蓄积：血浆蛋白结合、肝肾储存、脂肪储存、骨骼血脑屏障胎盘屏障药物的代谢I相反应Ⅱ相反应药物的排泄2药物毒理学

药物/毒物代谢动力学毒代动力学给药剂量，血药浓度，毒性反应，阐明量效、时效关系预测药物毒性靶器官，预测药物安全剂量明确重复给药动力学特征药物毒性产生原因2药物毒理学

药物对肝脏的毒性作用肝脏功能：糖类储存和代谢；内、外源性物质代谢；血浆蛋白结合；尿素形成；脂肪代谢；胆汁形成肝脏是经口服或腹腔给药第一个分别器官，是潜在毒性药物作用最高浓度器官肝损伤类型：干细胞死亡，脂肪肝，胆汁淤积，肝硬化干细胞死亡质膜破裂，细胞内酶外溢，LDH、ALT、AST血清中浓度骤然升高机制脂质过氧化，生物大分子结合，线粒体损伤，细胞骨架损伤等2药物毒理学

药物对肝脏的毒性作用脂肪肝脂质含量大于肝总重5%，大泡脂肪变性，微泡脂肪变性胆汁淤积胆汁形成减少氨苄青霉素，氯丙嗪，甲苯磺丁脲，乙醇肝硬化慢性肝损伤晚期导致纤维化长期饮酒，甲基多巴，双氯酚酸2药物毒理学

药物对肾脏的毒性肾单位肾小球（120ml/min)，肾小囊，肾小管损伤后肾脏病理反应急性肾功能衰竭肾小球滤过速度迅速降低，血中含氮物质急剧增加慢性肾功能衰竭肾功能不断退化肾毒性药物非甾体抗炎药，氨基糖苷，第一代头孢2药物毒理学

药物致癌作用化学致癌作用直接致癌不经代谢直接与细胞生物大分子作用间接致癌代谢产物致癌促癌物促进癌的发生烟草遗传致癌2药物毒理学

药物毒性评价临床前药物毒性评价的意义药物的安全剂量范围毒性表现和毒性作用部位临床前药物毒性评价的内容国外情况60年代生殖试验（一般生殖毒性试验、致畸试验、围产期试验、三代试验），70年代建立致突变方法-Ames法，致癌试验方法，致癌试验，依赖性试验，局部毒性试验（过敏试验、皮肤刺激试验、光敏试验）。美国FDA1978年制定Goodlaboratorypracticefornationallaboratorystudies2药物毒理学

药物毒性评价GLPS主要包括：参加研究人员必须训练有素从始至终必须有严格的管理及监督实验的各个环节必须制定出标准操作规程。我国《新药审批办法》的要求将药品分为化学药与中药将药物研究分成临床前动物实验与临床研究2药物毒理学

药物毒性评价??一、中药

????第一类：

??????????1.中药材的人工制成品。

??????????2.新发现的中药材及其制剂。

??????????3.中药材中提取的有效成分及其制剂。

??????????4.复方中提取的有效成分。

????第二类：

??????????1.中药注射剂。

??????????2.中药材新的药用部位及其制剂。

??????????3.中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。

??????????4.中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。

??????????5.复方中提取的有效部位群。

???2药物毒理学

药物毒性评价?第三类：

??????????1.新的中药复方制剂。

??????????2.以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。

??????????3.从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。

????第四类：

??????????1.