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靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略*靶向肿瘤代谢和策略*目录CONTENTS肿瘤细胞的代谢特征肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系针对肿瘤细胞代谢的治疗措施前言早在1920年，德国生物化学家OttoWarburg就发现了肿瘤细胞代谢的特点-高水平的糖酵解作用，并据此拿下了第二个诺贝尔奖。Warburg认为，肿瘤发生的最初原因是线粒体呼吸功能障碍，为了维持细胞生存和满足大分子合成的需要，细胞选择激活另一种能量代谢方式-有氧糖酵解(aerobicglycolysis)。0102肿瘤细胞的代谢特征*靶向肿瘤代谢和策略*肿瘤细胞的代谢特征具有对抗生长抑制信号的能力细胞处于无限增殖状态能够自己产生促进细胞生长的信号自主获取新生血管及营养具有侵袭和转移的能力以葡萄糖酵解为主要惟一的能量获取方式能够逃避细胞凋亡（肿瘤细胞）糖酵解乳酸等有机酸可改变肿瘤细胞微环境，有助于肿瘤侵袭和免疫逃逸乳酸盐间质细胞吸收并降解为癌细胞供能，又能用作OXPHOS辅酶Ⅱ，NADPHNADPH使得肿瘤细胞具有抗氧化防御功能，以抵抗对其有害的细胞微环境和化学治疗药物糖酵解途径的中间产物癌细胞利用糖酵解途径的中间产物进行合成代谢反应缺氧诱导因子肿瘤细胞促进HIF表达促进其增殖、启动肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序等促进肿瘤细胞糖酵解肿瘤细胞在有氧条件下大量摄取葡萄糖并产生乳酸，该现象被称为“Warburg效应”肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系组织侵袭和转移免疫逃避持续性血管发生生长信号的自给自足凋亡逃避无限复制的潜能生长信号的自给自足*靶向肿瘤代谢和策略*正常细胞需外源性刺激信号启动对营养物质的摄取，糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取并为肿瘤细胞提供自主、直接的营养物质摄取信号。凋亡逃避癌细胞具有抵抗线粒体膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的决定性步骤。无限复制的潜能*靶向肿瘤代谢和策略*为了确保复制的潜能，肿瘤细胞常突变或丢失衰老诱导蛋白如p53，因为低氧介导的p53活化能够触发细胞死亡，所以低氧环境中p53的缺失是肿瘤细胞生存的自然选择，而p53失活能通过多种机制直接导致“Warburg现象”。（肿瘤细胞在有氧条件下大量摄取葡萄糖并产生乳酸）持续性血管发生肿瘤细胞血管内皮生长因子（VEGF）的表达受到HIF-1和c-Myc的共同诱导。研究发现，F1F0ATP酶提供了异常代谢和癌介导的血管发生之间的联系。一种内源性的血管生发抑制剂—血管他丁（能结合并抑制表面F1F0ATP酶），引发细胞内酸化。一种以F1F0ATP酶β亚基为靶点的抗体具有类似血管他丁的抗生血管作用。肿瘤细胞的代谢微环境可以抑制像细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（NK）的抗肿瘤免疫效应，同时吸引炎症细胞参与肿瘤的进展。HIF-1α活化导致上皮细胞钙黏蛋白丢失，这种钙黏蛋白在上皮内对于维持细胞间联系十分重要，并在上皮-间质跃迁过程（EMT）中丢失。组织侵袭和转移免疫逃避针对肿瘤细胞代谢的治疗措施*靶向肿瘤代谢和策略*针对肿瘤细胞代谢的治疗措施*靶向肿瘤代谢和策略*01控制葡萄糖供给02糖酵解途径抑制剂03葡萄糖拟似物和葡萄糖－细胞毒复合物04抑制葡萄糖转运05低氧诱导因子靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略靶向肿瘤代谢和策略