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DNA甲基化调控在早发性卵巢功能不全发生、发展中

的研究进展

【摘要】早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）是

一种严重影响育龄期女性的生殖障碍性疾病，其发生、发展机制尚不完全清楚。

近年来，随着表观遗传学领域的深入研究，DNA甲基化逐渐成为POI病理生理机

制的新视角。研究表明，DNA甲基化修饰调控与POI密切相关，DNA甲基化异常

及其引起的基因表达失调都可能会影响卵泡的发育过程，最终导致POI的发生、

发展。本文综述DNA甲基化调控在POI发生、发展中的研究进展，以期为POI

的临床诊疗提供新思路。

【关键词】DNA甲基化；表观遗传；早发性卵巢功能不全

早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）是指女

性在40岁之前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发）、

卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone，FSH）25U/L、雌激素水平波动性

下降。中华医学会和欧洲人类生殖与胚胎学学会（EuropeanSocietyofHuman

ReproductionandEmbryology，ESHRE）指南的诊断标准：①年龄40岁；②

停经或月经稀发至少4个月；③连续2次检查（间隔4周）FSH25U/L［1-2］。

据报道，POI的发生率在40岁以下为1%~4%，在30岁以下约为0.1%［2］。POI

会对女性的生育能力造成不可逆转的损害，已经成为女性不孕的主要原因之一

［3］。患有POI的女性可能会经历原始卵泡池储备不足、卵泡闭锁加速、优势

卵泡募集改变、卵泡成熟障碍、卵泡对促性腺激素刺激没有反应等。POI的病因

和发生发展机制复杂，异质性强，目前认为可能与遗传因素、医源性因素、环境

因素和自身免疫因素相关［2］。近年来，表观遗传学的相关研究已成为生命科

学的前沿领域。DNA甲基化作为一种重要的表观遗传修饰，其建立、维持和清除

在哺乳动物的发育和疾病中发挥关键作用［4］。因此，探索DNA甲基化调控在

POI发生、发展中的相关作用，可能为POI的临床诊疗提供新思路。

一、DNA甲基化

表观遗传修饰是通过细胞分裂传递非DNA序列遗传信息的现象，修饰机制主

要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA介导的调控。DNA甲基化通常是指

在CpG二核苷酸胞嘧啶环的5端添加一个甲基，以形成5-甲基胞嘧啶甲基化化

合物，对DNA进行化学修饰以发挥生物学效应的一种遗传修饰［5］。参与DNA

甲基化状态调控的酶主要包括DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferases，DNM

Ts）和DNA去甲基化酶（ten-eleventranslocationenzymes，TETs），分别参

与DNA的甲基化和去甲基化过程（图1）。DNA甲基化在调控基因表达、胚胎发

育、细胞增殖、细胞分化、维持基因组稳定、遗传印记、染色质重塑和抵御外源

DNA病毒入侵等正常生理过程中都起到了至关重要的作用，但同样不容忽视的是，

DNA甲基化也作用于各种病理学环境中，包括肿瘤和其他疾病的发生发展［6-8］。

二、卵泡发育中的DNA甲基化模式

哺乳动物正常的卵泡发育受到生殖细胞相关转录因子和适当的表观遗传修

饰的精确调控，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和其他调节这些转录因子功能发挥

的作用机制，而且这些调控具有空间和时间特异性［9］。DNA甲基化是其中最

典型的一种表观遗传学修饰，这在使用CpG岛作为启动子元件的生物中显得尤为

重要，因为DNA甲基化水平会显著影响转录的激活和抑制［10］。在小鼠卵泡发

育的不同时期，包括原始生殖细胞（primordialgermcells，PGCs）、卵原细胞、

初级卵母细胞和次级卵母细胞阶段［11］，生殖细胞发生了独特的表观遗传变化。

早期的PGCs具有类似体细胞的甲基化模式，PGCs中的整体DNA甲基化水平相对

较高［12］，PGCs迁移至生殖嵴后不久就会发生全基因组DNA去甲基化，然后

转变成卵原细胞，卵原细胞通过有丝分裂增殖，然后停止增殖并通过减数分裂转

化发育成初级卵母细胞，只要初级卵母细胞没有被激活，初级卵母细胞基因组的

甲基化就保持较低水平且稳定。随着初级卵母细胞的激活，甲基化标记被重新建

立，DNA甲基化水平随着卵母细胞的生长而增加，直到卵泡发育成熟前期（GV

期）达