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Nature重磅：乳腺癌治疗新策略，选择性抑制致癌激

酶AKT1，减少副作用

前言

99%的乳腺癌发生在女性，男性仅占1%，名副其实的女性健康“第一

杀手”，且全球发病率在上升。面对这一严峻挑战，科研人员正在不

断探索新的治疗策略。PI3K/AKT/mTOR是乳腺癌治疗研究中的核心信

号通路，而AKT作为其中承前启后的关键节点，在细胞生长、增殖和

新血管生成中起着关键作用。目前已有一款AKT选择性抑制剂卡匹色

替（Capivasertib）获得美国FDA批准，国内还在临床Ⅲ期，有望在

2025年上市。

AKT抑制剂主要结合在激酶活性位点或激酶域和PH结构域的变构口

袋上。这些位点在AKT家族几乎完全相同，难以区分AKT1、AKT2、

AKT3。研究发现AKT抑制剂高血糖的副作用归因于AKT2被抑制，因

此迫切需要一种选择抑制AKT1而对AKT2影响较小的药物。

近日，加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature

上发表了题为：Mutant-selectiveAKTinhibitionthroughlysine

targetingandneo-zincchelation的研究论文。

该研究通过结构设计，开发出了可逆的、选择性共价结合AKT1（E17K）

突变的新型抑制剂，在细胞中实现持续的靶标结合，为乳腺癌提供了

新的治疗策略。

蛋白激酶AKT也被称作蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB），属

于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，同时也是致癌基因。AKT位于

PI3K-AKT-mTOR信号通路（PAM）的中心节点，前接磷脂酰肌醇3-激

酶（PI3K），后启鼎鼎大名的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR激酶。

PAM整合细胞外和细胞内信号，在细胞代谢、生长、增殖中发挥核心

调控作用。正常细胞中AKT自身抑制，在癌症中因突变而发生信号上

调，从而驱动细胞增殖，是药物开发的重要靶点。

AKT已发现三种亚型：AKT1、AKT2、AKT3，具有80%以上的同源性，

仅在PH结构域和激酶结构域连接处存在较大差异，但是它们在体内

分布和生理功能上并非完全相同。因此在药物开发过程中需要选择性

靶向AKT不同亚型。

AKT抑制剂按照结合位点不同，可以分为PH结构域抑制剂、变构抑

制剂和ATP竞争性抑制剂。如Capivasertib属于ATP竞争性抑制剂，

同时抑制AKT三种亚型，与Faslodex（氟维司群）联用，治疗HR+/HER2-

的晚期或转移性乳腺癌成年患者。

高血糖的副作用是泛AKT抑制剂的剂量限制性毒性。高血糖及其它副

作用导致Capivasertib剂量减少，可能导致对AKT1(E17K)抑制不

足。小鼠和人类基因组研究发现高血糖归因于AKT2的抑制。

本次研究设计水杨醛抑制剂化合物1-3。结果发现化合物3在驻留时

间和热稳定性方面对AKT1(E17K)选择性强于野生型AKT1和AKT2。

在癌细胞模型中，化合物3可通过抑制AKT信号通路传导降低癌细胞

的活力。水杨醛探针3-炔烃直接证明细胞中的共价结合。

研究人员还开发了具有改善的药代动力学和选择性的氟化水杨醛化

合物4，具有更好的药代动力学和结合停留时间。在荷瘤小鼠中，化

合物4可以剂量依赖性的阻止肿瘤生长。与变构抑制剂ARQ092相比，

化合物4不会影响小鼠自身体重和血糖水平。

总之，研究团队开发的共价抑制剂特异性与AKT1(E17K)突变的赖氨

酸结合，形成可逆共价连接物。此连接物与内源性Zn2+结合，进一

步提供抑制剂与AKT1(E17K)是结合稳定性和选择性，进而避免因

AKT2抑制而引发的高血糖副作用，为开发新的治疗策略提供坚实的

科学基础。

深入研究AKT激酶信号机制、探索AKT激酶新的调节因子、开发更有

效的AKT激酶抑制剂是未来的研究方向。AKT功能探索及应用依旧任

重道远。

随着SignalChemBiotech的加入，义翘神州能够提供更广泛的激酶

产品，具有高活性和高纯度，支持癌症和其他疾病中PI3K/AKT/mTOR

信号通路的相关研究。

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PI3K/p120