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TREM2：AD和癌症治疗的新希望

背景介绍

阿尔茨海默病(AD)，俗称老年痴呆，是常见的发生于老年期的神经退

行性疾病，其病理特点之一是大脑中Aβ（病理性β-淀粉样蛋白）

异常聚集，形成毒性斑块。最近的研究已经确定TREM2是AD的一个

危险因素。

1TREM2作用机制

TREM2（髓细胞触发受体2）免疫球蛋白超家族的跨膜受体，主要表

达于大脑的小胶质细胞和外周的巨噬细胞，在髓系细胞活化和存活中

起着重要作用。TREM2有多种配体，主要是与质膜结合的游离负电荷

分子，如细菌脂多糖、DNA、脂蛋白和磷脂等。

TREM2通过与配体的结合参与多种生物学功能（细胞成熟、增殖、存

活、吞噬作用和炎症调节等）。TREM2通过跨膜结构域中带相反电荷

的残基与DAP12（衔接蛋白DNAX激活蛋白12）和DAP10结合，传递

细胞内信号。DAP12招募SYK（脾脏酪氨酸激酶），触发酪氨酸磷酸

化，激活下游信号。DAP10通过招募PI3K，激活Akt和ERK来促进信

号传递。

在健康情况下，TREM2的活性仅限在特定的组织中，而在病理情况下，

TREM2信号途径成为感知组织损伤并抑制损伤的免疫信号枢纽。这些

发现激发了科研界和工业界的热情：探索调控TREM2活性的机制用于

治疗疾病。

2TREM2在AD中的研究进展

根据药融云数据统计，目前全球共有43个TREM2靶点相关项目正在

推进，大部分处于药物发现阶段。

目前对TREM2的研究主要集中在阿尔兹海默症和癌症领域。小胶质细

胞（microglia）负责大脑细胞代谢物的处理，包括清除Aβ蛋白（病

理性β-淀粉样蛋白）和Tau蛋白（微管相关蛋白）。

TREM2在AD中传递维持小胶质细胞反应的信号，对小胶质细胞的生

存、增殖以及吞噬功能具有重要作用。在AD小鼠模型的小胶质细胞

中过表达人TREM2可以改善病理表型。TREM2基因的功能缺失增加患

AD风险，最普遍的基因突变体是R47H，这种突变降低TREM2活性，

从而导致Aβ蛋白沉积。靶向调控TREM2有望成为治疗AD的策略之

一。

3TREM2在肿瘤免疫治疗中的研究进展

TREM2是200多种人类肿瘤中浸润性巨噬细胞的标志物。在结肠直肠

癌（CRC）和三阴性乳腺癌（TNBC）中，TREM2表达与更高的总生存

率和无复发生存率成反比。总而言之，通过抗TREM2mAb重塑与肿瘤

相关的巨噬细胞是补充检查点免疫疗法有希望的途径。

针对TREM2的免疫疗法是阻断TREM2信号通路或消耗TREM2+髓系细

胞，从而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

TREM2抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或TREM2单克隆抗体是逆转髓系

免疫抑制环境的两种主要策略。

TREM2单克隆抗体联合PD-1抗体治疗可抑制肿瘤细胞生长，促进肿

瘤消退，在小鼠实验中得到很好的证实。

4靶向TREM2药物研发现状目前TREM2靶点尚无药物获批，很多公司

纷纷布局TREM2研发管线。研发进展较快的是AL002（AlectorLLC），

以及安进的VGL-101。目前正处于II期临床试验中。