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肾细胞癌分子生物学研究进展与病理分型

肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,长期危

害着人类健康。近十年来,对肾细胞癌的分子生物学研究取得了长足的进展,使我

们对肾细胞癌有了更深刻的认识。本文就肾细胞癌各种病理分型的分子生物学研

究进展进行综述。

1肾细胞癌发生的分子生物机制

肾癌的发生发展是多阶段、多步骤的过程,包括癌基因激活和抑癌基因

(tumorsuppressorgene,TSG)失活在内的一系列遗传学改变。抑癌基因的缺失或失

活是肿瘤发生发展过程中重要的分子事件之一。肿瘤常在抑癌基因位点出现染色

体基因缺失,表现为等位基因杂合性缺失(lossofheterozygosity,LOH),通过检测分

析肿瘤LOH及其规律,可在染色体一定范围内发现肿瘤的抑癌基因及易感基因。

为了能较全面的了解导致肾细胞癌发生发展的关键分子事件,不同学者对肾细胞

癌全基因组进行了不同的研究,发现肾细胞癌发生高频率LOH主要见于以下几个

染色体:3p、5q、8p、9p、10q、14q、17和18q染色体。

1.13号染色体:3号染色体短臂的部分缺失是肾癌基因改变中的高发事件。其

中定位于3p25-26的VHL抑癌基因被认为是这些基因改变的首要目标。在以前

的研究中,VHL在肾透明细胞癌(cc-RCC)中的失活机制主要为等位基因缺失和突

变,DNA超甲基化很少见。刘宁等利用PCR限制性片段长度多态性法对3号染色

体上的VHL基因的两个单核苷酸多态性位点进行检测来分析VHL基因的杂合

性缺失失情况,发现,42%(8/19)发生VHL基因LOH,并未发现VHL基因失活与肿

瘤的分期、分级存在联系。

有杂合性缺失研究显示,有可能在染色体3p上存在另外的RCC相关抑癌基

因。定位于染色体3p14.2上包含最常见的FRA3B脆性位点的FHIT基因作为候

选抑癌基因日益受到关注。Velickovic等通过选择性的检测FHIT区域的LOH发

生情况认为这个基因在ccRCC的发展过程中起到很重要的作用。并且发现在

cc-RCC中染色体3p的LOH发生率达76%。Farkas等对88例肾细胞癌病例进行

LOH研究,选取了3p14.2-p25范围内16个位点采用PCR技术进行LOH分析,结

果显示VHL基因和FHIT基因区域,透明细胞癌的LOH发生率高达96%,而乳头

状细胞癌和嫌色细胞癌仅为10%和18%,并且LOH的发生率与肿瘤大小、分期、

分级无关。从而认为VHL和FHIT的等位基因缺失是肿瘤发生的早期事件。

1.25号染色体:1986年APC基因首次在一位患有息肉病及多种其它先天性畸

形患者的5号染色体长臂片段先天性中间缺失中得到证实,确切的基因位点随后

由定位克隆确定。Pecina-SlausN等利用相对外显子11和15的特殊寡核苷酸引物

对36例肾细胞癌病例进行限制性片段长度多态性的检测,了解与APC基因相关

的LOH情况,并同时检测APC蛋白的表达情况。研究发现36例样本中有33例

为信息性病例,其中有17例出现LOH,并且LOH的发生与年龄以及肿瘤的TNM

分期呈正相关。但并不是所有出现LOH的病例都有APC蛋白的表达。从而认为

APC基因与肿瘤的进展有着密切关系,可能不是肿瘤发生的早期事件。

1.38号、9号染色体:Presti等学者对72例肾透明细胞癌进行LOH测定,并将

LOH作为临床预后指标的评估,他们选取了3p,8p,9p,14q四个不同的染色体,在每

个染色体上选取两对引物,结果显示8p、9p的LOH发生率与肿瘤复发率正相关。

由此推测8p、9p的LOH可作为判断局部进展型肾癌预后的一个指标。

近年来许多学者在多种肿瘤,如肺癌、食管癌、黑色素、胃癌、成神经细胞

瘤等研究中均发现,9号染色体常出现较高频率的LOH,所以推测9号染色体上存

在不止一个与这些肿瘤的发生相关的抑癌基因。Fukunaqa等利用荧光多重PCR

技术比较提取自肿瘤组织和对应的外周血液样本中的DNA,通过对9号染色体上

的13个位点进行分析,发现109例肾细胞癌中27例至少有一个位点出现LOH,

其中最高