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新型药物递送系统研发格局分析

摘要

药物递送是通过特定的手段使活性药物成分有效地递送到目的部位,以在人类或动物中实现治疗效果的方法或过程。递送系统在控速给药、靶向给药、药物稳定性、生物相容性等方面具有重要的作用。近年来,随着药学、材料学和生物医学等相关领域的进步,从纳米尺度、细胞尺度到智能靶向递送等技术的发展使药物递送系统领域发生了巨大变化,新型药物递送系统的研究投入和市场份额持续快速增长。通过对不同载药系统的递送机制及特点进行阐述,系统梳理新型药物递送系统技术的主要研究进展及企业竞争格局,并对相关技术的临床转化潜力和应用前景进行展望,为相关企业研发方向选择及决策提供参考。

关键词：药物递送系统;药物制剂技术;技术平台;研发格局

随着药学的发展和对疗效的高追求,药物递送技术越来越受到重视,药物递送技术是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系。随着更多难溶性药物的发现、细胞治疗等活体药物形式及基因治疗药物的出现,越来越多的药物难以通过传统制剂手段发挥疗效,此时需要更前沿的制剂技术用于药物递送。新型药物递送系统(drugdeliverysystem,DDS)是先进技术和新剂型的组合,其研究需要药学、医学、纳米科学、材料学、电子科学、机械学等众多学科的交叉融合,研究范畴包括药物理化性质、递送载体材料、递送装置、递送载体的修饰等。其最终目的是通过调节药物的递释、优化药代动力学和药效动力学特性、跨越生理屏障促进药物吸收、增加药物生物利用度等方式,提高药物的有效性、安全性及依从性。

1、新型药物递送系统的分类

新型药物递送系统目前主要用于心血管疾病、肿瘤、糖尿病和代谢疾病、中枢神经系统疾病、眼科疾病等适应证,按给药途径可分为口服给药系统、注射给药系统(皮下、肌内、静脉、动脉注射)、经鼻/吸入/肺部给药系统、透皮给药系统、经黏膜给药系统、直肠给药系统、骨内输注、体内植入给药系统(植入设备或释药工程细胞等)及其他类型。

新型药物递送系统按递送模式可分为靶向给药系统、受控给药系统和调节给药系统。靶向给药系统是通过局部给药或全身血液循环选择性将药物浓集定位于靶组织、靶器官或靶细胞内的给药系统。可避免将药物输送到产生毒副作用或失去药物活性作用的部位,提高药物的使用效率并减少用药量。控释给药系统根据药物从剂型释放到溶出控制、扩散控制、水渗透控制(渗透压控制和溶胀控制)、化学控制的机制进行分类[1],通常具有用药剂量小、用药频次低及患者依从性高等特点[2]。调节给药系统通过释药组分和/或仪器设备对药物释放进行反馈调节,或对药物活性及释放的速率、剂量、部位等进行编程。

2、关键技术进展

新型药物递送系统相关技术涉及药学、医学、纳米科学、材料学、电子科学、机械学、电磁学等众多学科的交叉融合,具有技术门槛高、迭代速度快、涉及领域广等特点。涉及的技术包括:(1)靶向递送技术;(2)高分子聚合物递送技术(微胶囊技术);(3)乳化递送技术;(4)纳米药物递送系统;(5)仿生型药物递送系统;(6)蛋白质或多肽递送技术;(7)核酸药物递送技术;(8)外泌体药物递送技术;(9)智能可编程递送技术;(10)微针给药技术;(11)无针给药装置;(12)微输液植入装置;(13)活细胞递送系统;(14)其他技术。下面就以上关键技术进行梳理(表1)。

2.1靶向递送技术

靶向递送技术主要包括主动靶向递送、被动靶向递送两个方面。

主动靶向递送技术利用配体和受体的特异性结合原理,包括纳米抗体、组织特异性肽、凝集素修饰、生物素亲和素系统等。靶向药物递送技术与脂质体、纳米微粒及外泌体等技术融合,促进了靶向纳米微粒等生物治疗剂的繁荣发展。靶向纳米微粒由表面抗体或组织特异性肽实现对靶点的识别,而微粒内部装载的药物到达靶点后将会释放,以实现药物的精准递送。近年来,靶向递送技术也被用于活体药物的递送。例如,嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗通过在体外将特定的CAR基因转入T细胞形成CAR-T细胞,再回输患者实现对特定肿瘤的杀伤作用,并已在众多临床研究中得到广泛评估。肿瘤特异性靶点的发现,为肿瘤主动靶向递送技术的发展指明了方向。

被动靶向递送的微粒经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径大小。粒径在1~10μm,其靶向特点是对淋巴有亲和性。当粒径大于7μm时通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留。小于7μm时,一般被肝、脾的巨噬细胞摄取,如果要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7μm)截留,通常粒径应小于4μm。粒径在0.2~0.4μm的纳米粒集中于肝后可迅速被肝清除。小于10nmol/L的纳米粒则缓慢积集于骨髓。在一定范围内,纳米系统的粒径越小,对实体瘤的渗透能力越强,通常表面负电荷修饰具有更长的半衰期[3]。粒径智能化调节、表面性质智能化调节是被动靶