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双免治疗及抗体药物偶联物在晚期胃癌治疗中应用进展2024(全文)

在我国，多数胃癌病人在初诊时已处于晚期阶段，药物治疗是其主要选择。

2010年，ToGA研究结果发现，靶向人类表皮生长因子受体2(human

epidermalgrowthfactorreceptor2,ERBB2,亦称HER2)治疗[曲

妥珠单抗(Trastuzumab)]联合化疗可显著延长晚期HER2阳性胃癌病

人的生存期[1]但此后十余年,靶向治疗在胃癌中的应用发展遇到瓶颈。

直至抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)出现。ADC

是由识别单克隆抗体、连接子及细胞毒载药三部分组成[2]。抗体成分通

过特异性识别靶细胞上的抗原，促进抗原-抗体偶联物的形成，进而发挥抗

肿瘤作用。相对于传统靶向药物，ADC类药物兼具“靶向”和“细胞毒”

作用，在肿瘤的精准杀伤和毒副反应上具有较大的优势。

目前，抗程序性死亡受体1(programmeddeathprotein1,

PD-1)及其配体(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抗体联合化

疗已成为晚期胃癌标准一线治疗方案[3-4]。然而，由于免疫细胞可同时

共表达其他免疫检查点分子，限制了抗PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤疗效

[5]。基于此，越来越多的临床研究聚焦探索协同靶向多种免疫检查点在

晚期胃癌治疗中的应用价值。双特异性抗体(bispecificantibodys,BsAbs)

能够同时结合T细胞和肿瘤细胞，将T细胞引导至肿瘤细胞，促进免疫细

胞的直接杀伤作用，如靶向PD-1/抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4

(cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,CTLA-4抗体AK104

等。因此，BsAbs在增强抗肿瘤疗效的同时，降低了毒副反应与脱靶效应。

本文对双免治疗及ADC在晚期胃癌治疗中的应用进展做一综述。

1双免治疗在胃癌中的应用

1.1抗PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗联合

1.1.1作用机制CTLA-4和PD-1在不同阶段的免疫调控中发挥作

用。PD-1主要在免疫应答阶段调节外周组织效应T细胞；而CTLA-4主

要在淋巴结中发挥作用，在T细胞初始激活后的早期阶段表达，进而在免

疫反应的早期阶段抑制T细胞的活化[6]。CTLA-4在调节性T细胞

(regulatoryTcells,Treg)中组成性表达，参与外周免疫耐受调节[7]。

此外，CTLA-4抗体可以通过增加T细胞多样性与克隆、重塑T细胞受体

(Tcellreceptor,TCR)库，诱导机体长期免疫记忆功能，发挥持久性

抗肿瘤生长作用[8-10]。因此，同时靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1信号

通路在机制上存在互补，二者联合可以增加T细胞增殖，促进干扰素γ和

颗粒酶B等细胞因子的释放，抑制Treg功能，增强抗肿瘤免疫[11]。

1.1.2临床应用PD-1抗体纳武利尤单抗(Nivolumab,NIVO)

联合CTLA-4抗体伊匹木单抗(Ipilimumab,IPI)治疗最早于2016年

被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于黑色素瘤治疗。关于该组合用

于胃癌治疗的多项临床试验也正在进行中，但结果不一。Checkmate032

研究探索了NIVO联合或不联合IPI在晚期胃癌二线及以上治疗的疗效。

该研究共分为3个队列，分别为NIVO3mg/kg、NIVO1mg/kg联合

IPI3mg/kg(NIVO1+IPI3)以及NIVO3mg/kg联合IPI1mg/kg

(NIVO3+IPI1)。尽管NIVO1+IPI3组的客观缓解率(overallresponse

rate,ORR)最高；NIVO1+IPI3vs.NIVO3+IPI1vs.NIVO3:24%vs.8%

vs.12%),但其中位总生存期(overallsurvival,OS)与NIVO单药组

相似(6.9个月vs.6.2个月)。可能原因之一是PD-L1阳性与高度微卫星

不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)人群比例在NIVO组

较高。同时，≥Ⅲ级治疗相关不良反