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宫腔微生物菌群诱导的免疫耐受对生殖结局的影响

【摘要】微生物组在人类生殖中的作用成为“人类的第二基因组〃。实际上,

对于生殖过程中微生物组的作用有比较多的研究，包括下生殖道和上生殖道，

甚至与配子发生时的相互作用。微生物组不仅在健康和微生态失调引起的病理状

态中扮演着关键角色，同时也可能在成功受精和健康妊娠中发挥了重要作用。目

前，关于微生物组和人类生殖轴之间关系的研究正引起广泛关注。本文综述了微

生物菌群对生殖结局的影响，及宫腔内的微生物菌群对免疫耐受的影响和可能的

机制，探讨菌群紊乱可能是通过免疫耐受来发挥作用的。这可能对微生态的调节

和探索生殖疾病治疗新方法起到指导作用。

【关键词】宫腔；微生物群；免疫耐受；治疗；生殖结局

在过去的十年中，微生物群在医学界引起广泛关注，即生活于人体内部和皮

肤表面的微生物种群。随着研究人员对微生物菌群的探索不断深入，女性生殖道

微生物菌群作为一个较少涉及的领域，引起了人们极大的关注。在早年，由于检

测技术的限制及菌群特征性标志物的缺失，子宫内膜微生物菌群没有受到重视

[1]o最初，通过子宫切除术来培养子宫内膜的病原体[2],而近几年，16S

rRNA基因测序广泛用于上生殖道微生物组的分析，逐渐证实了子宫内膜微生

物群的独特性、低丰度和多样性，并研究了女性在月经不同阶段的微生物群的组

成以及在生殖健康和子宫内膜疾病中的作用[3]。纵观宫腔微生物菌群的研究,

子宫内膜微生物群和免疫之间的相互依存关系，维持着子宫微生态的动态平衡，

而其平衡是保持女性生殖健康和生育的前提[4],无论子宫处于生理还是病理

状态，子宫微生物群与免疫也都可以相互影响、相互作用。

一、子宫内膜微生物菌群的发现

女性生殖道内有一个复杂的生态系统，由于宫颈屏障和子宫微环境，宫腔内

微生物数量级比阴道内微生物较低［5］。在过去的近一个世纪，子宫作为孕育

新生命的重要器官，一直被认为里面没有微生物定植，直至1985年通过培养健

康女性的子宫内膜微生物群，才首次证明子宫内膜存在微生物［6］,打破了过

去“无菌子宫”的观点，并且最近的报道显示,子宫内膜含有功能活跃的微生物,

包括细菌、病毒、古细菌和真菌［7］。研究者从一开始发现宫腔内有微生物，

逐步研究其微生物菌群可能主要来自以下途径：①微生物从肠道、口腔或其他途

径进入血液，然后转运到子宫内膜（血液循环）［8］；②微生物经宫颈逆行；

③微生物经输卵管逆行传播；④放置宫内节育器；⑤下生殖道或外环境中的微生

物被精子带入宫腔（随精子传播）；⑥与辅助生殖技术有关的妇科手术［9］。

此外，还有可能存在其他来源的渠道，需要进一步研究和探索。

二、宫腔微生物菌群与生殖结局

在宫腔微生物被发现之后，有证据表明，当宫腔内微生物以乳杆菌属为主导

且阴道微生态未失调时，胚胎移柩的活产率会提高，而宫腔内以非乳杆菌属为主

导，则会引起不良妊娠结局［10］。另外，有研究报道，不孕患者子宫内膜疾病

发病率较高与微生物的变化有关，提示微生物菌群是导致疾病发生甚至不良妊娠

结局的重要因素［11］。所以，微生物菌群不仅影响着生理、疾病，也会引发不

同的生殖结局。

研究者通过贝叶斯分析方法，对宫颈微生物群进行建模，在足月分娩的女性

中，证实细菌分类群与自发性早产（spontaneouspretermbirth,sPTB）的风

险增加显著相关，并且微生物菌群含量高于该菌的相对阈值，sPTB的风险就会

增加［12］o有学者通过PCR技术研究受感染的sPTB女性胎盘，发现标志物CD

66a、ICAM1和TIM3可能在炎症中发挥作用，而CD25和CD95则可能在沙眼衣原

体、人乳头瘤病毒和尿素杆菌感染期间参与母-胎界面的免疫耐受［13］o最近

的一项病例对照研究探索女性生殖道微生物群的种类是否会引起反复妊娠丢失

(recurrentpregnancyloss,RPL),通过16SrRNA基因扩增测序技术，分析

RPL和健康女性(对照组)的子宫内膜微生物成分，显示阴道加德纳菌在RPL组

中比对照组含量更多，并且在样本中检测到了真菌，这一结果表明生殖道中微生

物的生态失调是导致PRL的新风险因素［14］。其机制可能在于细胞因子水平的

改变，如Y干扰素和白细胞介素(interleukin,IL)-6的显著降低［15］。另