癌基因肿瘤抑制基因与生长因子.ppt

五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点在基因水平上，或通过外界致癌因素，或由于细胞内环境的恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩大；在细胞水平上则要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。结果组织从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌。（一）细胞癌变的多基因协同第63页,共75页，星期六，2024年，5月从基因角度认识结肠癌的发生和发展第64页,共75页，星期六，2024年，5月（二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期细胞周期调控体现在细胞周期驱动和细胞周期监控两个方面，后者的失控与肿瘤发生发展的关系最为密切。细胞周期监测机制由DNA损伤感应机制、细胞生长停滞机制、DNA修复机制和细胞命运决定机制等构成。癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡细胞除了生长、增生和分化等现象之外，还存在细胞死亡现象，即程序性细胞死亡或凋亡。有些肿瘤抑制基因的过量表达可诱导细胞发生凋亡，而与细胞生存相关的癌基因的激活则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。第65页,共75页，星期六，2024年，5月促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素第66页,共75页，星期六，2024年，5月生长因子

Growthfactors第三节第67页,共75页，星期六，2024年，5月生长因子(growthfactor)一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类（含蛋白类）物质，具有调节细胞生长与分化的作用。第68页,共75页，星期六，2024年，5月内分泌(endocrine)旁分泌(paracrine)自分泌(autocrine)作用模式：第69页,共75页，星期六，2024年，5月一、生长因子的分类和功能（一）生长因子的分类生长因子名称组织来源功能表皮生长因子（EGF）唾液腺、巨噬细胞、血小板等促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是消化道上皮细胞的增殖肝细胞生长因子（HGF）间质细胞促进细胞分化和细胞迁移促红细胞生成素（EPO）肾调节成红细胞的发育类胰岛素生长因子（IGF）血清促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨细胞的分裂、对多种组织细胞起胰岛素样作用神经生长因子（NGF）颌下腺含量高营养交感和某些感觉神经元、防止神经元退化血小板源生长因子（PDGF）血小板、平滑肌细胞促进间质及胶质细胞的生长、促进血管生成转化生长因子α（TGF-?）肿瘤细胞、巨噬细胞、神经细胞作用类似于EGF，促进细胞恶性转化转化生长因子β（TGF-β）肾、血小板对某些细胞起促进和抑制双向作用血管内皮生长因子（VEGF）低氧应激细胞促进血管内皮增殖和新生血管分化第70页,共75页，星期六，2024年，5月（二）生长因子的功能生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。但是有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用。同一生长因子对不同细胞的作用有所不同一种细胞也可受不同生长因子调节具有负调节作用的生长因子比较少，人们通常把这种负调节因子（negativegrowthfactor）称为细胞生长抑制因子。第71页,共75页，星期六，2024年，5月产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子-受体复合物，活化相关基因二、生长因子作用机制第72页,共75页，星期六，2024年，5月第73页,共75页，星期六，2024年，5月肿瘤的发生除了与癌基因的异常活化以及肿瘤抑制基因的异常失活密切相关外，其与生长因子及其受体的高度活化亦紧密相关，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的过度表达能导致相应的肿瘤发生。三、生长因子与疾病（一）生长因子与肿瘤第74页,共75页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第75页,共75页，星期六，2024年，5月原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的重要组成分子，在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展约60%的黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位氨基酸从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，导致B-Raf的持续激活。（一）BRAF例如：第31页,共75页，星期六，2024年，5月HER2是表皮生长因子受体家族成员，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因发生扩增或者过度表达，其表达水平与治疗后复发率和不良预