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2024/11/7第四十章

大环内酯类抗生素临床药学室张成贵

2024/11/7分子结构中具有14~16个原子的大脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物,通常在5位上连接有一个糖苷基,有的在3位上连有第二个糖苷基。

2024/11/7一个多元碳的内酯结构的大环14元环红霉素克拉霉素罗红霉素15元环阿奇霉素16元环乙酰螺旋霉素麦迪霉素麦白霉素吉他霉素交沙霉素

2024/11/7[作用机制]不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质的合成；14元：阻断肽酰基t-RNA移位16元：抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质的合成细菌核糖体：70S（50S和30S）哺乳动物核糖体：80S（60S和40S）30SA50SP

2024/11/7[耐药机制]1.靶位改变-核糖体药物结合部位甲基化2.产生灭活酶：酯酶磷酸化酶甲基化酶乙酰转移酶3.摄入减少4.增强主动外排系统

2024/11/7靶位的改变

——细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基因在药物诱导下被活化合成甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基单位的23S核糖体RNA的2058位腺嘌呤甲基化为N,N-二甲基氨基嘌呤，这样可使50S亚基单位与药物的亲和力下降，从而产生耐药。

2024/11/72.细菌产生各种灭活酶这类酶主要包括酯酶、磷酸化酶、糖苷酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等。它们主要通过对大环内酯类抗生素产生分解破坏作用，从而使其抗菌活性失活。

2024/11/73.摄入减少细菌可以使膜的成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少，但药物与核糖体的亲和力不变。G－菌增强脂多糖外膜的屏障作用使药物难以进入菌体内

2024/11/74.主动外排系统抗生素通过细菌的主动外排系统将被排出体外，使细菌体内抗生素浓度降低，从而使细菌产生耐药性。如：主动外排系统在酿脓性链球菌及肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制起着重要作用。

2024/11/7克拉霉素罗红霉素阿奇霉素（15环）罗他霉素（16环）大环内酯类抗生素分类（14环）第一代：乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素交沙霉素红霉素（14环）第二代：（16环）

2024/11/7近10年来又对红霉素及其衍生物结构进行了研究，获得了第三代大环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰利霉素、喹红霉素等，对耐药菌非常有效。

2024/11/7[抗菌谱]较窄快速抑菌剂第一代：对大多数G＋菌如：厌氧球菌、白喉棒状杆菌，部分G－菌（奈瑟菌、流感嗜血杆菌等）抗菌活性强；对军团菌、胎儿弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫等有良好的抗菌活性；对耐酶葡萄球菌和MRSA（耐甲氧西林金葡菌）有一定的抗菌活性。第二代：扩大了抗菌范围，增加和提高了对G-的抗菌活性同时具有良好的抗生素后效应（PAE）

2024/11/71.军团菌病（首选）2.链球菌感染3.支原体、衣原体感染4.棒状杆菌感染（如白喉）5.耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染、过敏者6.治疗爱滋病患者的鸟分支杆菌等非典型分支杆菌属及弓形体的感染的治疗(克拉霉素和阿齐霉素)[临床应用]

2024/11/7药代动力学特点第一代第二代吸收不耐酸易被胃酸破坏，酯化衍生物可增加口服吸收对胃酸稳定，口服生物利用度高分布广泛分布除脑脊液外的各种体液及组织，血药浓度低，组织中浓度较高。红霉素是少数能扩散到前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏的药物之一。提高了血液、体液及组织细胞内药物浓度代谢肝脏代谢。并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。阿奇霉素在肝内代谢，大部分胆汁，小部分从尿排泄。排泄主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收，主要从胆汁排泄，克拉霉素经肾脏排泄，肾功不良者应适当调整服药剂量。

2024/11/7[不良反应]1.胃肠道反应2.肝损伤3.耳毒性4.心脏毒性5.变态反应6.局部刺激

2024/11/7[药物相互作用]1.竞争性抑制卡马西平代谢，