烟酰胺单核苷酸在抗衰老和衰老相关疾病治疗中的作用研究进展.pdfVIP

烟酰胺单核苷酸在抗衰老和衰老相关疾病治疗中的

作用研究进展

【摘要】烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为氧化还原反应的辅酶在能量代谢中发

挥重要作用,也是非氧化还原NAD+依赖酶的必要共底物。NAD+广泛参与能量代谢、

DNA修复、细胞衰老、表观遗传等多种细胞生物学过程,与衰老及其相关疾病密

切相关。近年研究表明,补充NAD+的前体烟酰胺单核苷酸(NMN)可以提高NAD+水

平,在与年龄相关的多种疾病,如心血管疾病、神经退行性疾病、肾脏疾病、内分

泌代谢疾病、生殖系统疾病、恶性肿瘤等方面具有巨大的预防和治疗潜力。本文

对NAD+的代谢和NMN在减缓衰老及其相关性疾病的研究进展进行综述。

【关键词】烟酰胺单核苷酸;烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;衰老

衰老是指生命体在进入成熟期后,各组织和器官随着年龄增长出现的退行性

变化。随着机体衰老,细胞停止分裂并进入永久性生长停滞状态,促进衰老相关疾

病的发生,多个器官系统功能减退,发生病变,最终导致患者死亡。研究表明,衰老

与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平降低密切相关。NAD+是细胞内多种代谢过程

的关键辅酶,NAD+水平的降低与衰老的所有特征有关。烟酰胺单核苷酸(NMN)是细

胞内NAD+的直接前体,在NAD+生物合成中起关键作用。近年来研究发现,通过补

充NMN升高体内NAD+水平可改善多种衰老相关的器官病变[1],本文对此进行综

述。

一、NAD+及NMN的代谢

1906年NAD+作为发酵中的辅酶被首次发现,经过一个多世纪的研究,人们对

其体内代谢和功能有了深刻的认识。它参与糖酵解、三羧酸循环和线粒体氧化磷

酸化,并影响细胞信号通路。研究发现,抑制NAD+消耗酶活性、过表达NAD+合成

酶或补充NAD+及其前体物质在补充NAD+中都具有巨大潜力[2],其中NMN作为直

接前体已成为最有效的方法之一,可以通过提高沉默信息调节因子(SIRTs)活性、

恢复线粒体代谢活力等机制,在抗衰老以及改善衰老相关的疾病中发挥重要作用

[3]。

1.NAD+的合成途径:NAD+在人体内有三种主要合成途径。(1)Preiss-Handle

r途径:烟酸(NA)经烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(NMNAT)的作用转换为NAD+;(2)

从头合成途径:利用膳食中的色氨酸经过限速酶吲哚胺-2,3-双加氧酶或色氨酸-

2,3-双加氧酶和一系列的酶促反应生成α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛(ACMS),

ACMS可再自发环化为喹啉酸,并与Preiss-Handler通路汇合;(3)补救合成途径:

也是细胞内NAD+水平的主要来源。经食物和NAD+消耗回收产生的烟酰胺(NAM),

在限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的催化下生成NMN,进一步经限速酶NMN

AT的催化转变成NAD+完成循环。

2.NAD+的降解消耗途径:NAD+合成后,作为底物被NAD+消耗酶降解,这些NAD

+消耗酶包括聚ADP-核糖酶(PARPs)、SIRTs和NAD+糖水解酶。PARPs家族共有1

7个成员,主要的功能涵盖DNA损伤修复、转录调控和细胞周期调控等。尤其是P

ARP1和PARP2,可识别DNA损伤片段而被激活,通过消耗NAD+帮助DNA修复。SIR

Ts目前已被鉴定出7类(SIRT1~7),它们在细胞中的定位不同,功能也不同。SIRT

2分布在细胞质,影响细胞周期;SIRT3~5分布在线粒体,参与维持代谢稳态;其余

分布在细胞核,与基因表达相关[4]。SIRTs在NAD+水平增加时被高度激活,消耗

NAD+以执行去乙酰化、去戊二酰化酶等各种功能,参与年龄相关的生理变化。NA

D+糖水解酶,又称为NAD+酶,包括CD38、CD157和SARM1。CD38是哺乳动物组织

中主要的NAD+酶,在激活钙信号传导和调节细胞内NAD+水平等过程中起关键作

用。SARM1是一种存在于神经元中的NAD+酶,由神经元损伤激活并催化NAD+裂解

[5]。

3.NMN进入细胞的途径:NAD+不断在细胞内合成、分解,通过循环来保持稳定

的细胞内NAD+含量。而体内NAD+随着衰老失衡,目前有几种假设可供解释,分别

是NAD+生物合成的渐进式衰减、NAD+消耗酶活性的增加或两者的结合[6]。NMN

自然地存在于各种植物和动物食物来源中。鉴于NMN是NAD+的直接前体,外源性

补充NMN能直接有效地提高机体NAD+水平。NMN进入细胞有两种途径(图1):(1)

NRNRKs途径:NMN被细胞膜表面的CD73酶切割为NR后由平衡型核