细胞增殖和凋亡异常与疾病 (2).ppt

************Deathreceptorsignaling第61页,共91页，星期六，2024年，5月2．死亡受体通路（Extrinsicorcytoplasmicpathway）■死亡受体TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。■通路（pathway）FADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡生长因子、信号、Fas抗体FASFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DEDDEDDD第62页,共91页，星期六，2024年，5月c-FLIP:cellularFas-associateddeathdomain-likeIL-1beta-convertingenzymeinhibitoryprotein第63页,共91页，星期六，2024年，5月膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓Apaf-1活化Cyt.c3．线粒体途径（Intrinsicormitochondrialpathway）Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT开放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDapoptosomeAIFcaspase-independentapoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3第64页,共91页，星期六，2024年，5月Intrinsicormitochondrialpathway第65页,共91页，星期六，2024年，5月Pro-caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7caspase-7Pro-caspase-9ICAD（抑制性CAD）CAD（caspase活化DNA酶）CDA进入细胞核内降解DNA细胞凋亡剪切细胞内结构蛋白caspase-94．Activationofcaspase-3（共同通路）(Effectorcaspase)Caspase-3Pro-caspase-3第66页,共91页，星期六，2024年，5月?细胞凋亡的发生机制（Mechanismofapoptosis）1．氧化损伤（Oxidationdamage）氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。【Mechanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内切酶,启动细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。2．钙超载（Calciumoverload）3．线粒体损伤（Mitochondriadamage）第67页,共91页，星期六，2024年，5月TNF-α、抗CD3抗体、TCDD等胞浆[Ca2+]↑■激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链；■激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利于凋亡小体形成；■激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；■在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切割DNA。钙超载引起凋亡机制细胞凋亡第68页,共91页，星期六，2024年，5月?细胞凋亡的调控机制表细胞凋亡的调控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等双向调控基因c-myc、Bel-x【调控基因】（Regulatedmechanismofapoptosis）第69页,共91页，星期六，2024年，5月Bcl-2■Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c、AIF释放↓■Bcl-2也能特异地