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第四讲乳腺癌内分泌治疗的百年变迁

福建省肿瘤医院刘健

乳腺癌内分泌治疗起源于1896年，迄今已有125年历史，跨越三个世纪。从1896年的卵巢切除、1977年的TAM、1990s的第三代芳香化酶抑制剂、2002年的氟维司群、2010s内分泌延长及强化策略，到近年内分泌联合多种靶向药物，如mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等。在长达百余年的发展历史中具有里程碑意义的有三个事件：1896年的卵巢切除术、1977年的TAM发明和2016年被称为CDK4/6抑制剂元年的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。本文将乳腺癌内分泌治疗的百年变迁分为三个阶段：乳腺癌内分泌外科治疗时代、乳腺癌内分泌药物治疗时代和乳腺癌内分泌靶向治疗时代。

1.乳腺癌内分泌外科治疗时代（1896s--1960s）：

1.1卵巢切除术

卵巢切除手术开启了内分泌治疗先河。

1896年英国格拉斯格肿瘤医院的乳腺外科医生Beatson博士给一名33岁的晚期乳腺癌妇女实施了双侧卵巢切除术，5周后肿瘤明显缩小，8个月后所有的肿瘤病灶完全消失，该病人生存了4年。《Lancet》杂志上首次报道Beatson博士通过卵巢切除成功控制了3例晚期乳腺癌的研究（BeatsonGT.Lancet.1896;2:105–7），因此，卵巢切除术成为乳腺癌内分泌治疗的第一个里程碑。由此推测，人类的卵巢可能与乳腺相关，切除卵巢可能可以抑制乳腺肿瘤细胞的生长。1980年Henderson综合了1674例卵巢切除病例资料，显示临床缓解率约为33%(21%～41%)。1992年荟萃分析了1985年前进行的10项前瞻性、随机对照研究结果，共1817例患者的随诊结果显示死亡危险度降低了25%。1996年EBCTCG的meta分析纳入1980年之前发表的12项研究（其中6项卵巢切除术），显示2102例接受卵巢去势患者的15年OS率明显优于对照组(52.4%vs.46.1%,P=0.001）

1.2肾上腺切除术

1952年Huggins率先报道了双侧肾上腺切除治疗绝经后晚期乳腺癌的结果。对于卵巢功能已衰竭的绝经妇女及手术绝经或药物绝经的妇女,其雌激素来源主要是肾上腺及外周组织合成,而且必须有芳香化酶的参与。1975年一项研究纳入680例接受双侧肾上腺切除的患者，总体缓解率为36%，中位生存时间为26个月，5年生存率为18%。Henderson综合分析了3739例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为32%(23%～46%)

1.3脑垂体切除术

1955年Luft报道了垂体切除治疗乳腺癌早期研究结果，其疗效与双侧卵巢切除术、双侧肾上腺切除疗效近似。下丘脑通过分泌GnRH调节垂体LH和FSH的释放，从而控制性腺发育和性激素的分泌。女性生殖具周期性，卵巢在促性腺激素作用下，发生周期性排卵并伴有卵巢性激素分泌的周期性变化;而卵巢激素对中枢生殖调节激素的合成和分泌又具反馈调节作用，从而使循环中LH和FSH呈现密切相关的周期性变化。垂体切除治疗乳腺癌这种治疗手段需要糖皮质激素、盐皮质激素、甲状腺激素的补充替代治疗。1961年Boesen回顾分析了121例接受垂体柄切除术的患者，缓解率为46%，平均存活时间为18个月。1968年一项大型回顾性研究报道了258例接受经鼻蝶垂体切除的患者，结果发现6个月存活率为49%，1年存活率为30.7%。Henderson综合分析了1174例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示，总临床缓解率为36%(22%～28%)。

1980年开展的研究汇总分析了接受手术去势治疗晚期乳腺癌的疗效：结果发现1674例接受卵巢切除术的总临床缓解率为33%(21%～41%)，3739例接受肾上腺切除的总临床缓解率为32%(23%～46%)，1174例接受垂体切除的总临床缓解率为36%(22%～28%)。

1.4卵巢放射治疗术

1922年首次报道使用卵巢放射进行乳腺癌的治，卵巢放疗相较于卵巢切除术是更方便经济的去势疗法。随后开展了一系列采用不同放射剂量（450/1000/2000rads）的研究，但研究结果存在很多差异性，总体来说卵巢放疗可以延迟复发时间，但总生存并没有得到延长。1996年发表的EBCTCGmeta分析纳入1980年之前发表的12项研究（其中包含6项卵巢放疗），结果显示2102例接受卵巢去势患者的15年OS率明显优于对照组(52.4%vs46.1%,P=0.001）。

2.乳腺癌内分泌药物治疗时代（1970s2015）：

2.1他莫昔芬

1962年三苯氧胺作为避孕药开发成功。1970s初期几项涉及1269例晚期乳腺癌的临床试验研究结果显