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厄洛替尼合成设计

一、课题意义

日前，《柳叶刀》三大子刊之一、国际权威肿瘤杂志《LancetOncology》在

线刊登了由我国肿瘤专家开展的国际上第一项对比靶向药物盐酸厄洛替尼单药

与化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线

治疗的研究（OPTIMAL）。这是我国肺癌领域临床研究成果首次被该杂志刊登。

该研究证实了盐酸厄洛替尼治疗的有效率和中位无进展生存期均优于化疗。盐酸

厄洛替尼用于既往化疗失败的晚期或转移性NSCLC（不论是否存在EGFR突变）

治疗，是目前世界上唯一被证明能够显著延长NSCLC患者生命的靶向抗癌药物。

所以为了降低厄洛替尼药物的成本，延长NSCLC患者的生命有着重要意

义。

二、参考文献及其数据库

1、李付刚，陈毕峰，喹唑啉类抗癌药物的合成研究进展[J]，精细与专用化学品，

2010,18(2):45-54

摘要:综述了咬哩琳类已经上市的三种典型的抗癌药物(吉非替尼、厄洛替尼

和拉帕替尼)的几条主要的合成路线，并且对这些合成路线进行了简单的评

价。

2、DavoudAsgari,AyuobAghanejad,andJavidShahbaziMojarradAn,

ImprovedConvergentApproachforSynthesisofErlotinib,aTyrosineKinase

Inhibitor,viaaRingClosureReactionofPhenylBenzamidineIntermediate[J],

Bull.KoreanChem.2011,32(3):909-914

Abstract:Animprovedconvergentandeconomicalmethodhasbeendeveloped

inhibitorfortreatmentofnon-small-celllungcancer.Thefinaltwostepsforthe

formationofthis4-anilinoquinazolinefromsuitable2-aminobenzonitrile

intermediateand3-ethynylanilineweremodifiedandwereperformedinasimple

one-potreaction.Thering-closingmechanismfortheformationoferlotinibfrom

thesuitableformamidineintermediateand3-ethynylanilinewasinvestigatedand

determinedtoproceedviatheformationofphenylbenzamidineintermediate

ratherthaninvolvingDimrothrearrangementreportedearlier.Thenew

benzamidineintermediatewasisolatedforthefirsttimeandcharacterized.

3、郑志刚,厄洛替尼及其中间体的合成工艺研究[D],天津大学，2009

摘要：厄洛替尼（Erlotinib）是由OSI、Genetech和Roche共同开发的一种表

皮细胞因子受体抑制剂（EpidermalGrowthFactorReceptor-TyrosineKinase

Inhibitor,EGFR-TKI）。现在临床上主要用于非小细胞肺癌（Non-smallCell

LungCancer,NSCLC）和胰腺癌的治疗。

本文根据文献资料确定了6步反应合成厄洛替尼的方法：由3，4-二羟基

苯甲酸乙酯和2-氯乙基甲基醚烷基化得到3,4-二-（2-甲氧乙氧）苯甲酸乙酯

（1）：经过硝化、铁粉还原并成盐制得2-氨基-4,5-二-（2-甲氧乙氧）苯甲酸

乙酯盐酸盐（3）：（3）与甲酰胺环合得到6,7-二-（2-甲氧乙氧）-4（3H）-

喹唑啉酮（4