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硕士论文开题报告

论文名称：手性抗抑郁药舍曲林的合成与拆分

目录

1.研究目的及意义……………………1

2.国内外相关研究现状分析…………2

3.研究目标和内容……………………3

4.预期的研究成果形式及创新点……5

5.论文工作计划………5

6.主要参考文献………6

1.研究目的及意义

近年来随着生活节奏的不断加快,竞争压力的不断加大,抑郁症的

发病率呈明显上升趋势。据世界卫生组织2002年数据统计，全球抑

郁症患者接近3.4亿人。我国抑郁症患者总数保守估计有2600万人，

抑郁症已经成为我国疾病负担的第二大疾病。

抑郁症(Depression)是一种常见的心境障碍或情感障碍,以显著

而持久的情感或心境低落为主要特征的疾病。临床上,以思维迟缓、

情感低落、兴趣下降为主,常伴有相应的认知和行为改变。其发病机

理尚不明确。抑郁症严重的困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带

来沉重负担，大约有15%的抑郁症患者死于自杀。因此，对抗抑郁药

的研究越来越引起人们的重视。

盐酸舍曲林是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），它通过抑

制突触前膜5-HT的再摄取，增加突触间隙内5-HT的浓度，提高5-HT

能神经的传导而发挥作用，是目前常用的一线抗抑郁药物。研究表明，

盐酸舍曲林是手性化合物药物，它包含四个异构体，顺式的（1S,4S）

型和（1R,4R）型及反式的（1S,4R）型和（1R,4S）型。其中顺式的

一对对映异构体是治疗抑郁症的有效成分，而反式的对映体不具治疗

功效。尽管其顺式对映体之间在理化性质方面有许多相似之处，但在

进入动物或人体后所产生的作用和生物效应是不尽相同的。当手性药

物进入生命体内后，手性的生物体系和手性药物之间存在着识别、容

纳和相互作用的过程，从而引起手性药物的不同对映异构体之间在体

内的吸收、转运、代谢等药代动力学差异，对受体、酶、离子通道等

药物作用靶点的结合差异，最终产生不同的治疗效果、副作用及毒性

反应。大量的研究证明(1S,4S)-盐酸舍曲林是疗效高，不良反应小的

优对映体(eutomer)，而(1R,4R)-盐酸舍曲林是活性较低的劣对映体

(distomer)，其活性比是98:1。20世纪50年代震惊世界的镇静催眠药

反应停(利沙度胺)事件，使人们对手性药物的销售形式越来越重视。

目前盐酸舍曲林在市场上多以外消旋形式销售，简便的盐酸舍曲林单

一对映体药物合成方法是目前国内外研究的热点。

2.国内外相关研究的现状分析

手性是自然界中普遍存在的现象，它不仅在现实生活中发挥着重

要作用，在药物生产及治疗学中的作用更为突出，是许多药物能否发

挥效用的一个关键性因素。目前，常用的化学药物约40%为手性化合

物，大多数是以外消旋体形式投放市场。随着人们对手性化合物研究

和认识的不断深入，对外消旋体药物的要求也越来越高。美国食品药

品管理委员会(FDA)规定，新型手性药物在上市前必须对其一对对映

体分别进行药效研究。

合成盐酸舍曲林的经典反应是以1-萘酚和邻二氯苯为起始原料，

首先在催化剂催化下合成萘酮，再使萘酮与甲胺反应生成亚胺，然后

用还原剂还原亚胺成外消旋盐酸舍曲林，最后用R-(-)-扁桃酸拆分外

消旋舍曲林制得纯对映体。最初采用催化效率很高的TiCl做催化剂，

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但由于其毒性大，易污染产物等缺点，逐渐被分子筛所取代。分子筛

是洁净环保的催化剂，但使用分子筛做催化剂时会使反应物用量大大

提高，这对工业生产不利。后来人们试验各种路易斯酸做催化剂，

KrisztinaVukics等人发现无水三氯化铝的催化效率可达70%左右，且

安全无毒，是较理想的催化剂。他还对比了还原剂NaBH和H/Pd(C)