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铁死亡与肿瘤的研究进展

马志红;廉猛;苏才丽;王茹;张红;房居高;刘红刚

【摘要】肿瘤发展至中晚期,预后较差,常采用以手术切除为主,术后辅以放、化疗

的综合治疗.化疗药物抑癌机制主要是干预癌细胞的生长,诱导癌细胞的死亡,目前研

究发现部分患者对针对细胞凋亡所研制的抗肿瘤药物出现凋亡逃逸及化疗耐受,于

是设想,是否存在其它形式的细胞死亡,来克服肿瘤细胞耐药?2012年在研究

erastin杀死RAS突变的肿瘤细胞作用机制时发现一种铁依赖性的细胞死亡形式—

—铁死亡,其主要是细胞内\铁\依赖脂质氧自由基异常增高、氧化还原稳态失衡

而致.该文就细胞铁死亡的定义和特点,所参与的通路及铁死亡在肿瘤演变中发挥的

作用进行综述.

【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》

【年(卷),期】2018(034)011

【总页数】5页(P1247-1251)

【关键词】肿瘤;铁死亡;Fe2+;线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道;谷氨酸/胱氨酸

转运体;谷胱甘肽氧化还原酶;文献综述

【作者】马志红;廉猛;苏才丽;王茹;张红;房居高;刘红刚

【作者单位】首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京100730;河北省承德市

中心医院耳鼻咽喉科,承德067000;首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈

外科,北京100730;首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京100730;首都医科

大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科,北京100730;首都医科大学附属北京同

仁医院病理科,北京100730;首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科,北

京100730;首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京100730

【正文语种】中文

【中图分类】R730

逃避细胞死亡是癌细胞的重要特点之一，从最为熟知的细胞凋亡或到其它新形式的

细胞死亡均对肿瘤的发生、发展起重要作用。对细胞死亡通路的精细研究，逐渐揭

示细胞死亡的主要分子机制及生化特点，为癌症治疗提供一系列可能的靶点。近期，

提出了一种依赖铁的细胞死亡新形式，称其为铁死亡[1]，因其在肿瘤的发生、发

展及肿瘤多重耐药方面起到重要作用而备受关注。该文就细胞铁死亡的定义和特点，

所参与的通路及铁死亡在肿瘤中发挥的重要作用进行综述。

1铁死亡的发现

2003年Dolma等[2]研究抗肿瘤药物erastin对RAS基因突变肿瘤细胞的作用机

制时发现一种不同于凋亡的细胞死亡方式，但当时未对其命名。2008年Yang和

Stockwell[3]发现两种新的化合物RSL3和RSL5，两者导致细胞死亡的方式与

erastin导致的细胞死亡方式极其相似，而铁螯合剂和抗氧化剂可以抑制细胞的这

种死亡方式，说明这种细胞死亡与铁和活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)相

关。2012年Dixon等[1]用erastin处理N-RAS基因突变的人纤维肉瘤细胞系

HT-1080细胞时，通过荧光探针标记的流式细胞仪观察到在2h后出现细胞脂质

ROS增加，实验进行到第6h时，ROS明显增加，细胞出现分离及死亡，但加入

去铁胺(deferoxamine,DFO)共孵育后，细胞死亡数量明显降低。故提示这种新发

现的细胞死亡与铁离子的浓度直接相关。于是加入柠檬酸铁胺、柠檬酸铁或氯化铁

共孵育，或加入外源性的铁离子而非其它金属离子(Cu2+、Mn2+、Ni2+、Co2+)

均可发现细胞内ROS增加及细胞率升高。与此同时，Dixon等[1]发现发生在

ROS聚集一段时间的细胞死亡方式，抗氧化剂可以抑制其过程。因此，Dixon等

将这种有铁离子参与、铁依赖的ROS聚集是不同于凋亡、坏死和自噬的新的细胞

死亡方式，并命名为铁死亡。

2铁死亡的特点

铁死亡主要是因细胞内“铁”依赖脂质氧自由基异常增高、氧化还原稳态失衡而致

的细胞死亡。通过增加肿瘤细胞铁死亡抑制肿瘤生长，为研发肿瘤化疗药物及克服

肿瘤耐药带来新希望[4]。铁死亡在形态学、生物化学、遗传学及诱导剂等方面与

经典的细胞死亡方式(凋亡、自噬及坏死)的差异见表1。

3参与铁死亡发生的信号通路

从铁死亡的定义和发生过程可以看出铁代谢和脂质ROS代谢在肿瘤细胞的铁死亡

中也发挥着重要作用[5](图1)。

3.1铁代谢途径正常的铁对生物的生存至关重要，主要参与氧运输、DNA