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靶点介导的药物处置模型在单克隆抗...--第1页
靶点介导的药物处置模型在单克隆抗...
靶点介导的药物处置模型在单克隆抗体药物研发中应用的探讨
摘要：近年来，国内外诸多企业正在积极地进行单克隆抗体药物
的研发和申报。作为一种大分子蛋白药物，单克隆抗体因其特殊的结
构和生理性质，在体内的吸收、分布、代谢及排泄与小分子药物相比
均存在较大差异。单抗具有的靶点介导的药物处置、非线性药动．代
谢、时间依赖性、较长的半衰期等独特的药代动力学特征，使得其在
药物研发过程中存在了一系列的挑战。合理的应用模型和仿真技术可
帮助研究者充分发掘数据信息、预测临床试验结果、指导临床试验设
计以及优化给药方案等，其中靶点介导的药物处置模型在单抗药物研
发中的应用目前已有一些探索。本文将通过对单抗药物药动学特征的
介绍，探讨靶点介导的药物处置模型在单抗药物研发中应用的可行性
和必要性，以期帮助研究者科学、高效地进行单抗类药物的研发。
关键词：单克隆抗体；药代动力学；靶点介导的药物处置
近年来，随着社会经济发展，患者对于临床用药的需求在日益增
加，同时，医药政策的改革也为新药研发营造了良好环境。单克隆抗
体研发在中国正值勃兴之际，特别是肿瘤免疫治疗领域的突破，掀起
了新一轮肿瘤免疫检查点抑制剂研发的热潮。截至2017年10月，已
有112项单克隆抗体药物的临床试验在我国“药物临床试验登记与信
息平台”上进行了登记。因此，深入了解单抗药代动力学特征及新
[1]
技术在单抗研发中的应用，对于促进我国单抗药物研发进程具有广泛
的意义。
单克隆抗体是B细胞产生的一种免疫球蛋白(Ig)，分为IgA，IgD，
IgE，IgG和IgM五大类。目前已批准上市的所有治疗性单抗均为IgG
类。IgG包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四大类，均具有较大的相对
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分子质量，约为150000。单克隆抗体对应的靶点既可以是位于细胞
膜表面的，也可以是游离的。目前已开发的单克隆抗体根据其人源
[2]
化程度的不同可分为四大类，不同人源化程度的单抗，有着不同的生
理特性，并具有不同的药动学特征。
[3]
2004年3月，FDA推出“关键路径计划”，2017年，“在FDA
计划如何帮助消费者获益于科学的进步”中特别指出了采用模型化技
术的方法推动新药研发[4-5]。在单克隆抗体的代谢中，其与靶点结合形
成单抗靶点复合物进行消除是单抗代谢的重要特征之一。1993年，
GerhardLevy首先提出了靶点介导的药物处置(targetmediated
drugdisposition，TMDD)理论。TMDD模型应用房室模型的方法
[6]
描述单抗线性消除和分布特征，并通过与靶点的结合和解离常数
单抗的非线性特征部分。与采用典型的米氏(Michaelis-Menten)方式
非线性特征相较，TMDD模型描述了抗体与靶点的相互作用，帮
助我们更加理解其机制，并更好地运用已往研究得到的靶点研究结果。
单克隆抗体在体内的吸收、分布、代谢及
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