论文资料-药物设计原理和方法(3).pptVIP

生物电子等排原理;电子等排〔isosterism〕：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间假设含有相同数目和相同排布的电子，那么互为电子等排。

生物电子等排〔bio-isosterism〕：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。;在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑如下方面：基团的大小和形状，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电性的分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；分子的分配性、化学反响性、代谢转化的异同性等。;使药效强度发生变化

电子等排变换的结果药效翻转，如由冲动作用变为拮抗作用；或反之

对药代动力学性质起到重要的调节作用

;3.1一价电子等排体

一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变换。

主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH。;原那么上讲，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。

如：F、OH、NH2、CH3为例，氟原子与OH、NH2都是氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；NH2具有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；而CH3除了有亲脂性外，上述性质皆不存在，提示：这样的等排变换，会使理化和生物学性质产生较大的变化。;3.1.1氟与氢原子的变换

氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。

原因：两者的范德华半径相近〔H：1.20?；F：1.35?〕，因而立体因素变化不大；在电性方面，取决于氟原子所处的环境：在脂肪族系列，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作用，与氢原子的作用差异较大；在芳香环上，氟原子可与芳环形成p-π共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。

由于C-F键比C-H键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢稳定性。;3.1.1.1氟尿嘧啶

由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积???尿嘧啶相当，因此能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，首先形成脱氧氟尿嘧啶核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合后，再在辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用下，形成复合物，由于C-F键远比C-H键牢固，因此，难以断裂形成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，同时也使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。;;3.1.1.2拉唑类质子泵抑制剂

思路：主要是从知识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近，;从奥美拉唑重复开发看我国研发预警机制

?医药经济报???2005-7-8;首先，按照新的?药品注册管理方法?，单纯的仿制药〔已有国家标准的药品〕按照6类药管理，报批程序相对简单，报批仿制药将比以前更方便，费用也会进一步下降，这刺激了企业的开发热情。其中不排除有些研发机构复印申报资料的可能性。对于企业而言，这样的药品报批一个花费不过10来万，是典型的“短、平、快〞工程。而且据报道，有些企业连原来热衷的改剂型的兴趣都没有了，在220个受理号中，只有7个是改了新剂型，按照5类新药报批的。;最近还有一个明显的趋势就是，营销自然人报批品种数量明显增加。这局部人活泼在各地的终端市场上，数量庞大，他们中的一些人申报品种也属正常，但迫于资金压力和承担风险的能力弱，这局部人大都开发仿制药，而且喜欢选择像奥美拉唑这样已经有了很好的市场根底、疗效确切的大品种。;为防止产品研发上的重复和人力、物力的浪费，躲避市场风险，建立新药研发，尤其是仿制药报批的预警机制尤为重要。建议有关方面关注产品研发动态和市场行情，慎重选择。;3.1.2羟基-氨基-巯基的变换

羟基、氨基和巯基的电负性、基团大小和形成氢键能力不同，导致与受体的亲和力和结合强度不同。;3.1.2.1抗代谢药

叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。

叶酸分子中4-羟基用氨基替代得氨基叶酸，后者与二氢叶酸复原酶的亲和力比叶酸强10000~50000倍。从而阻止DNA合成和细胞复制所必需的四氢叶酸的生成。甲氨喋呤〔MTX〕不仅能强效抑制二氢叶酸复原酶，还对胸腺合成酶具有抑制作用。;嘌呤类：巯嘌呤和硫鸟嘌呤;3.1.2.2二叔丁基酚类COX/5-LOX双重抑制剂

噻唑烷酮环上羟基被氨基置换，抑制5-LOX的活性增强，而对COX不变；假设置换成巯基，那么可提高双重抑制作用。提示：氧、氮和硫元素的电负性调节对5-LOX的作用；而基团的大小对COX的活