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生物支架应用于改善卵巢衰老的研究进展

【摘要】随着社会生育率下降，卵巢衰老引发的不孕问题逐渐凸显。再生医学

结合组织工程技术是目前改善卵巢衰老的研究焦点，主要是利用细胞、生物支架

以及生长因子达到修复或再生器官的目的。其中制备支架材料是非常关键的环节

之一，大量研究表明进行干细胞移植或体外组织培养，运用合适的生物支架可以

极大地提高细胞或组织的存活率及功能维持时间。本文综述了现阶段应用于改善

卵巢衰老的生物支架的相关研究，为此类患者不孕症的治疗提供一个新的策略。

【关键词】再生医学；不孕症；卵巢衰老；生物支架；组织工程技术

卵巢是女性体内最早衰老的生殖器官，与女性生育力下降及多种不良妊娠结

局直接相关。既定范围内与年龄相符的卵巢储备功能下降称为生理性卵巢衰老；

约10%的女性会出现与年龄不符的卵巢储备功能降低，但没有出现显著的临床症

状，称为隐匿性卵巢功能低下或隐匿性卵巢功能不全（occultprematureovar

ianinsufficiency，OPOI）；还有1%~5%的女性会在40岁之前出现卵巢功能

衰竭的临床综合征，称为卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF），目

前又被定义为早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI），

发病率呈逐年上升趋势［1-2］。21世纪以来，随着生育年龄延迟、生育率下降

以及生育政策的放开，卵巢衰老的问题越发凸显，严重威胁女性生殖健康和社会

发展。

卵巢衰老的病因及发病机制十分复杂，除与年龄密切相关外，也可能由于遗

传因素、自身免疫性因素、感染因素、环境因素、生活习惯，以及医源性因素，

包括手术、放疗、化疗等［3-6］，目前也没有确切有效的治疗方法可以逆转卵

巢功能。在临床诊治中，最重要的是早发现、早诊断，尽早保护和利用尚存的生

育力。出现不孕的一部分卵巢衰老患者通过反复进行辅助生殖助孕而解决生育问

题，但是更多的患者因为卵巢功能低下和卵泡质量差而终身没有属于自己的孩子，

承受生理和心理的双重压力。临床上，目前主要通过药物改善卵巢衰老，传统的

激素类药物只能缓解卵巢衰老带来的低雌激素症状，另外一些药物基于改善生殖

细胞线粒体功能、减少氧化应激、抗炎和清除氧自由基，如：辅酶Q10、白藜芦

醇、雷帕霉素、α硫辛酸、沉默信息调节因子（silentinformationregulato

r，SIRT）3、C-藻蓝蛋白、褪黑素等，疗效因人而异，而且不能逆转或完全延迟

卵巢衰老。还有一些手段，卵巢组织冷冻及原位移植、卵母细胞冷冻多用于放化

疗患者进行生育力保护。前者在全球范围内已有200多例活产［7］，但是这项

技术可能引起细胞凋亡、卵母细胞DNA损伤，卵巢微血管损伤、坏死和组织纤维

化［8］，自体移植后血液灌注不当而坏死；后者复苏成功率不稳定，而且可能

会影响负责染色体分离和细胞运动的微管和肌动蛋白微丝的稳定性［9］。随着

组织工程技术和再生医学的发展，为改善卵巢衰老提供了新的思路。

组织工程技术主要包括种子细胞、支架材料和生长因子三个方面，使细胞、

组织直接移植或体外进行细胞培养并产生新的组织成为可能。对于移植或体外培

养细胞，通过使用支架材料可以有效地提高其存活率及功能维持时间。生物支架

可以提供结构性支持，帮助细胞黏附、增殖和发挥功能，能够保护细胞免受微环

境影响，延长细胞生存时间。此外，还可以产生细胞因子、生长因子，成为细胞

的运载工具，促进新组织生成和重塑。我们可以利用生物支架模拟细胞外基质（e

xtracellularmatrix，ECM）等组织微环境，体外培养卵泡甚至重建卵巢组织

［10］。另一方面，干细胞具有自我更新和定向分化的能力，再生医学的主要目

的之一就是利用干细胞修复受损组织，结合生物支架进行干细胞移植［11-12］，

这些都被认为是改善卵巢衰老的新途径。本文就目前广泛运用于组织工程技术和

再生医学中的生物支架相关研究进行文献综述，从而了解不同生物支架的特性以

及改善卵巢衰老的相关应用。

一、天然支架材料

天然支架材料细胞毒性低，具有良好的细胞耐受性及细胞相容性，有利于细

胞黏附、分化以及增殖，使细胞与结构整合更加容易［13-14］。

1.海藻酸盐：海藻酸盐是从海藻中提取的天然多糖，是一种天然凝胶剂，已

被证明具有良好的细胞相容性和交联性，可支持细胞黏附和增殖，延长细胞在结

构中的存活时间［15-16］。但是由于海藻酸盐降解能力和移植后血运重建能力

欠佳，近期的研