肌萎缩侧索硬化的诊断与治疗进展.pptVIP

肌萎缩侧索硬化的诊断和治疗进展韦存胜南京医科大学附属第四临床学院概念运动神经元病（MND）是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。大多数为散发病例，5%—10%为遗传性。分类肌萎缩侧索硬化——ALS一、概况：1869年Charcot首次报告，本病为全球分布，患病率约为4-6/10万，年发病率约为0.4-1.8/10万，男女之比为1.5∶1,高发年龄为47～63岁，死亡率则为2/10万。1993年有学者发现部分FALS患者有Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）基因突变，开始了ALS分子生物学研究的新时代。2006年又发现绝大多数SALS患者神经元和胶质细胞内有反式激活反应（TAR）-DNA结合蛋白43（TARDNAbindingprotein-43，TDP43）包涵体，找到了主要疾病蛋白。2009年有学者发现ALS有FUS（fusedinsarcomaprotein/translocatedinliposarcoma，也称FUS/TLS）基因突变，TDP-43阴性及阳性的ALS有FUS包涵体，从而提出了ALS为TDP-43及FUS蛋白病的新观点，并使研究方向移向了RNA加工的领域。肌萎缩侧索硬化(ALS)是以上下两级运动神经元进行性丢失为特征的一种神经系统变性病,为最常见的成年发病的运动神经元疾病。以肌无力、肌萎缩、肌束震颤、延髓麻痹和锥体束征等为主要临床表现,一般于发病3～5年后因呼吸肌麻痹死亡。发病机制（一）兴奋性氨基酸毒性作用学说（二）自由基氧化损伤学说（三）自身免疫学说（四）神经营养因子与ALS（五）环境因素（六）病毒感染兴奋性氨基酸毒性机制1978年，Olney等人发现向未成年动物注射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生兴奋性电位的能力有关。Onley将这种由于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为“兴奋毒性”。由于邻近神经元的胶质细胞突触处谷氨酸转运体（EAAT2）缺陷，使释放的神经递质谷氨酸不能及时得到清除，产生毒性作用，运动神经元兴奋性过度升高，受体反复激活，细胞内钙离子超载引发中毒性的级联反应。自由基氧化损伤学说20%的FALS病人和3%—4%的SALS病人可检测到SOD1基因的错义突变。SOD1基因突变后，导致酶的三维结构改变，其与Zn的亲和力下降，无法维持袋形，Cu暴露。O2-在被SOD1清除的同时，可与NO反应生成过硝酸根（ONOO-），这一反应速度是SOD1清除O2-速度的3倍。ONOO-具有很强的硝化能力，在Cu的参与它可将蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化为3-硝基酪氨酸（NTYR）。正常SOD1的Cu位于袋底，不会与ONOO-反应，而突变SOD1由于与Zn的亲和力低下，使Cu暴露，故可诱导ONOO-对Tyr的硝化反应。一旦Tyr被硝化，则疏水健被破坏，NF-L失去连接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡。自身免疫学说80年代未期，应用不同的实验技术发现10%-75%的ALS病人神经苷酯（GM1）抗体滴度增高。现在观点认为与ALS关系不大。神经营养因子与ALS神经营养因子（NTF）是一类由靶细胞提供的特殊多肽或蛋白质。NTF比较突出的特性为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生。主要的NTF包括神经生长因子（NGF）、睫状神经细胞营养因子（CNTF）、脑源性神经细胞营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子（IGF）、及成纤维细胞生长因子（FGFs）等。在ALS脊髓IGF结合密度减低，ALS的NGF受体异常。近年来对CNTE的研究较多，它主要在雪旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动物试验显示CNTF基因的破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在ALS脊髓侧角其免疫活性显著下降。病毒感染英国某些地区的ALS患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在ALS患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在ALS患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。SOD1—最早发现Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)是一种广泛存在于真核生物细胞胞浆、胞核、过氧化物酶体及线粒体膜间隙中的金属酶。其主要作用是通过催化作用使O2-转化为H2O2和O2，再通过体内的过氧化氢酶将H2O2转化成H2O，从而达到清除体内氧自由