脊柱炎-强直性脊柱炎【51页】.pptxVIP

强直性脊柱炎（AS）脊柱关节炎（SpA）

目录CONCENTS临床用药动物模型文献分享研究背研究背景01

脊柱关节炎（spondyloarthritis,SpA），SPA2反应性关节炎（ReA）4炎性肠病性关节炎（IBD）3银屑病关节炎（PsA）5未分化脊柱关节炎幼年脊柱关节炎1强直性脊柱炎(AS)4欧洲脊柱关节病研究组(ESSG)

5疾病简介01■一组具有相似特征的疾病类风湿因子阴性中轴关节受累/脊柱炎症非对称性外周关节炎附着点炎家族聚集性HLA-B27基因相关性X线证实的骶髂关节炎■强直性脊柱炎（AS）是本组疾病的原型

6疾病简介01HLA-B27基因HLA-I类基因中B座位上的第27主型MHC）的组织抗原（膜相关糖蛋白、第6号染色体）细胞之间的相互识别和诱导免疫反应，调节免疫应答HLA-B*27由6号染色体上MHC区域B位点编码的α链和非MHC编码的β链，即β2微球蛋白组成人类主要组织相容性复合体（MHC）

疾病特点及发病机制假说肽结合的特异性错误折叠的倾向77%假说特点易形成重链同源物的倾向关节炎肽假说77%内质网应激假说（蛋白错误折叠假说）77%HLA-B*27同源二聚体形成假说

机制假说——关节炎肽假说02HLA-B*27等位基因CD8+T细胞抗原肽1、交叉反应2、HLA-B*27限制性的细胞毒性T细胞反应有害的CD8+T细胞介导的反应（细胞毒性T淋巴细胞）自身免疫性损伤和炎症

机制假说——关节炎肽假说02哪些研究和发现支持这一假说？1、反应性关节炎患者关节腔滑液发现HLA-B*27限制性CD8+T细胞对沙门氏菌或衣原体的特异性反应2、与HLA-B*27阳性但健康的人相比，AS患者具有针对克雷伯氏菌的、与B27交叉反应的自身抗原性抗体的概率更高3、对HLA-B*27肽组的调查确定了来自HLA-B*27+细胞系的一千多条肽，其中一半被发现与HLA-B*27等位基因紧密结合。这些肽中有28个被认为是致关节炎肽，因为它们来自软骨或骨蛋白，与来自肠道细菌的蛋白有很高的同源性。这些发现表明，这些抗原性肽可以诱导T细胞介导的免疫反应，从而导致SpA的发病细菌类的关节炎肽4、SpA患者中，发现了交叉反应的CD8+T细胞反应，它既能识别来自Epstein-Barr病毒（EBV）的表位，又能识别来自血管活性肠道蛋白受体（VIPR）的自身肽病毒类的关节炎肽

机制假说——内质网应激假说02同二聚体形成假说

错误折叠的倾向HLA-B27特点：HLA-B*27倾向于在内质网(ER)中缓慢折叠甚至错误折叠在内质网中长时间积累ER应激诱导UPR以及下游自噬1、抑制蛋白质翻译2、上调ER伴侣分子3、激活相关转录因子免疫球蛋白重链结合蛋白(BiP)和内质网定位的DnaJ4(ERdj4)C/EBPhomologousprotein，C/EBP同源蛋白(CHOP)激活NF-kB?TNFIL-1IL-6

机制假说——内质网应激假说02哪些研究和发现支持这一假说？1、AS的转基因大鼠模型和SpA患者滑膜组织和肠道内发现，HLA-B*27错误折叠和UPR2、?HLA-B*27转基因大鼠的骨髓来源的巨噬细胞在细胞因子（IL-23）刺激后显示出HLA-B*27错误折叠3、与健康对照相比，在来自AS患者的M-CSF衍生巨噬细胞中，UPR通路基因（CHOP和BiP）和IL-23上调?ER应激反应和UPR在SpA发病机制中的作用仍未完全确定，错误折叠的HLA-B*27的积累与促炎细胞因子的产生之间的明确联系仍有待证实，致病性细胞因子之间的关联也是如此

机制假说——HLA-B*27同源二聚体形成假说02同二聚体形成假说

HLA-B*27形成二硫键同型二聚体的能力是该分子的独特特征之一，这些同源二聚体在多种细胞类型的细胞表面表达，包括自然杀伤细胞(NK)、B淋巴细胞?IL-17/IL-23?增加Th17细胞在NK和T细胞上表达的KIR和白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)HLA-B*27同源二聚体

机制假说——HLA-B*27同源二聚体形成假说02哪些研究和发现支持这一假说？1、目前为止，已鉴定出17个KIR基因，KIR3DL2与HLA-B*27游离重链的相互作用，在NK和T细胞中具有促炎作用，并与AS患者中Th17表达升高2、KIR3DL2与HLA-B*27同源二聚体的