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遗传性心律失常基因检测中国专家共识要点（全文）

?自发现遗传性心律失常第一个离子通道致病基因以来，心律失常的遗传学研究取得了长足的进展，发现了近３０个致病基因和近千个致病突变位点。目前发达国家对遗传性心律失常的基因检测已经用于辅助诊断。中华医学会心血管病学分会和《中华心血管病杂志》编辑委员会专家组根据国外的进展和自己的观点发布了《心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识》［１］，其中重点阐述了基因检测在遗传性心律失常中的价值，评估了基因检测结果对不同种类的遗传性心律失常的诊断、预后、治疗和预防的影响。为我国遗传性心律失常基因检测提供了指导性意见。

１基因检测推荐原则

?基因检测推荐原则参照ＡＨＡ／ＡＣＣ／ＥＳＣ指南标准：Ⅰ类（推荐）为已发现家族性心律失常先证者基因突变，且基因检测结果能够影响其治疗策略、预防措施及生活方式的选择。Ⅱａ类推荐（可能有益）为基因检测结果对治疗或预防措施选择无影响，但对于生育咨询有益或者患者要求了解自身遗传基因状况；Ⅱｂ类推荐（可以考虑）为基因检测结果对治疗或预防措施选择无意义，或者检测基因的范围太广而难易获得阳性结果。Ⅲ类推荐（不推荐）指基因检测结果对可疑遗传性心律失常的诊断与评估不能够提供任何益处甚至可能有害。所有推荐为Ｃ级证据。

２长ＱＴ综合征（ＬＱＴＳ）基因检测

?ＬＱＴＳ患者心脏结构正常，表现为ＱＴ间期延长和Ｔ波异常，心律失常发作时多呈典型的尖端扭转型室性心动过速（ＴｄＰ），易发晕厥和猝死。多数ＬＱＴＳ先证者静息１２导联心电图（ＥＣＧ）有ＱＴ间期延长，但也有１０％～４０％的患者静息时ＱＴ间期正常，称之为“ＱＴ间期正常”或“隐匿型”ＬＱＴＳ［２］。运动试验、儿茶酚胺激发试验以及Ｈｏｌｔｅｒ动态心电图有助于提高诊断的敏感性。ＬＱＴＳ的患病率约为１／２５００，不予治疗的有症状患者１０年病死率可达５０％［３］。目前已发现１３个ＬＱＴＳ致病基因［４－９］。其中ＫＣＮＱ１（ＬＱＴ１）、ＫＣＮＨ２（ＬＱＴ２）及ＳＣＮ５Ａ（ＬＱＴ３）为常见的致病基因，约占遗传性ＬＱＴＳ患者的７５％；如果加上ＫＣＮＱ１和ＫＣＮＨ２拷贝数变异基因重排检测手段后这个值可达８０％。其他４至１３型ＬＱＴＳ仅约占５％，所以ＬＱＴＳ基因检测只涉及ＬＱＴ１３型。如果在先证者中发现了致病基因突变位点，所有一级亲属（父母、兄弟姊妹、子女）应进行特定基因突变检测，如果基因检测、病史以及１２导联ＥＣＧ均为阴性，可以排外ＬＱＴＳ。１０％～２０％的药物诱发的ＬＱＴＳ患者也存在基因突变，而这种突变在４％的对照组中也存在，即所谓的“意义不明的变异”。目前认为，药物诱发ＴｄＰ的先证者应该考虑ＬＱＴＳ基因检测。

?ＬＱＴＳ基因检测只有在专家高度怀疑时才进行，运动诱发的多形性室性心动过速或室早还要与ＣＰＶＴ或ＡｎｄｅｒｓｅｎＴａｗｉｌ综合征相鉴别。因此，对那些排除了电解质紊乱、药物因素、心脏肥大、传导阻滞、糖尿病等因素后，心电图上明确诊断ＱＴ延长者（青春期前的孩子ＱＴｃ４８０ｍｓ或成人ＱＴｃ５００ｍｓ），即使没有症状，也建议进行基因检测。对那些１２导联ＥＣＧ上（不是２４ｈＱＴｃ最大值）ＱＴｃ４６０ｍｓ的青少年或者ＱＴｃ４８０ｍｓ的成人可以考虑进行基因检测。对２～４周婴儿ＱＴｃ４７０ｍｓ者基因检测的阳性率也可达５０％。

?ＬＱＴ１３型中存在特定的基因型－表型关系，掌握基因型特异的ＥＣＧ特征、触发因素、自然病史以及药物治疗反应临床意义很大。与ＬＱＴ１２相比，ＬＱＴ３患者有更高的病死率。对ＬＱＴ１和ＬＱＴ２而言，突变发生在通道蛋白上的某些特定位置与ＱＴｃ＞５００ｍｓ一样，也是独立的危险因素。β受体阻滞剂是多数ＬＱＴＳ患者的一线治疗，β受体阻滞剂对ＬＱＴ１最有效，对ＬＱＴ２中等有效，而对于ＬＱＴ３，普萘洛尔加上美西律或氟卡胺或雷诺嗪可能是首选。治疗决策不能单纯基于基因突变，尤其是给一个无症状的ＬＱＴ３患者安装ＩＣＤ的决定必须考虑包括基因型之外的危险因素。

２.１ＬＱＴ基因检测专家共识建议

?以下情况推荐进行ＬＱＴ１３（ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＨ２、ＳＣＮ５Ａ）的基因检测：基于病史、家族史及ＥＣＧ表型（静息１２导联ＥＣＧｓ和（或）运动或儿茶酚胺应激试验）专家高度怀疑ＬＱＴＳ的患者；无症状的特发性ＱＴ间期延长者（其中青春前期ＱＴｃ＞４８０ｍｓ或成人ＱＴｃ＞５００ｍｓ，排除继发性ＱＴ间期延长因素，如电解质异常，药物因素、心肌肥厚及束支传导阻滞等）（Ⅰ类推荐）。

?以下情况可以考虑进行ＬＱＴ１３基因检测：无症状特发性ＱＴ间期延长者，其中青春前期ＱＴｃ＞４６０ｍｓ，成人ＱＴｃ＞４８０ｍｓ（Ⅱｂ类推荐）。

已在先证者发现ＬＱＴＳ致病基因突变者，推荐其家族成员及相关亲属进行该特定突变的检测（Ⅰ类推荐）。对药物诱发ＴｄＰ的先证者应考虑行基因检