药明康德酰胺的合成.pptVIP

药明康德酰胺的合成;羧酸与胺的缩合酰化反应

氨或胺与酰卤的酰化反应

氨或胺与酸酐的酰化反应

其他缩合方法

酯交换为酰胺

氰基转化为酰胺

;第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应;羧酸和胺的直接缩合反应;混合酸酐法(一);混合酸酐法(二);混合酸酐法(二);混合酸酐法(三);混合酸酐法(四);题外引伸-那些酰胺活性高;碳二亚胺类缩合剂法（一）;使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物(Pathb).;羧酸和胺的直接缩合反应

用三苯基磷-NBS合成酰胺

２．N-取代酰胺一般可以利用相应的胺与酯直接反应得到，在有些条件下，需要有n-BuLi等强碱或AlMe3存在反应才能够顺利进行。

用EDC缩合法合成酰胺

在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下20－30℃下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。

酸性水解:在酸性条件下与饱和碳相连的氰基，可以在酸中很方便的水解转化为酰胺，并在条件较为剧烈时，很容易进一步水解成酸。

一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；

例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:

当邻苯二甲酸酐的5，6位有强推电子或吸电子的基团时，两个酸酐的反应活性并不一样。

一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA,Hunigbase）,缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF作反应溶剂，再使用该方法进行。

NH4Cl-AlMe3体系用于酯氨解

题外引伸-那些酰胺活性高

用酰氯合成酰胺（无机碱）

HBTU相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于???量生产的主要原因。

通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。

有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,NaOH,KOH等。

伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐以应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。

酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂，由于在反应时其不会引起光学活性物质的消旋且对水及其他亲核试剂较为稳定，因而常用于肽及化合物库的合成.

)-CH2Cl2相转移催化体系，DMSO-K2CO3体系可以用于各种腈水解为伯酰胺。

氨或胺与酰卤的酰化反应;三个常用的缩合剂的比较;由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA,Hunigbase）,缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF作反应溶剂，再使用该方法进行。;用DCC缩合法合成酰胺;三个常用的缩合剂的比较;鎓盐类的缩合剂法（一）;鎓盐类的缩合剂法（一）;这些试剂性能及应用有一些区别：HATU是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。HBTU相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt中间体。TSTU和TNTU可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU和HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂的价格极其昂贵。;使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATU的缩合反应为例，说明其反应机理。;鎓盐类的缩合剂法（二）;在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。比如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近有报道PyAOP的缩合剂具有更强的活性。;用BOP为缩合剂合成