新药药理学重点.docx

20201109 新药研究中的化学问题许恒

1、抗体偶联药物（ADC）：是利用抗体独特的靶向性和细胞毒性极强的药物偶联设计的一类抗肿瘤新药，能够精准的将药物富集在肿瘤组织，从而在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞没有毒性。

2、从先导化合物到候选药物的优化路径：

体外活性测试——体外成药性（药物相互作用、体外代谢稳定性、体外心脏毒性、溶解度等）、体外选择性——体内药代动力学性质（动物对药物作用：生物利用度、半衰期、血药浓度等）——体内药效学性质（药物对动物作用：有效浓度等）——体内毒性、安全性评价（急性毒性、治疗窗口等）——临床候选药物

3、活性化合物、先导化合物以及候选药物的概念和基本特点活性化合物，也称苗头化合物（hits）：

概念：对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。

发现路径：随机筛选、理性设计、基于片段的筛选

常见问题：活性弱、选择性差、理化性质差、药代动力学不合理、毒性大、作用机制不明确等。

确证方法：高通量筛选（同一浓度下测试每一个化合物）、IC50值（在10个滴定下证实目标化合物）、机制研究、干扰试验、排除特异性、证实目标化合物、重新测试新合成的化合物、对目标化合物进行多个靶标测试、预孵化稀释时间依赖性、确证目标化合物——向先导物的过渡是趋于类药成药的过程。

先导化合物（leadcompounds）：从众多苗头化合物中演化而来，系指对特定靶标或体内外药理模型作用的强度和选择性达到预定标准的化合物。

基本条件：

①药效学上，应在细胞水平呈现活性，应有剂量和活性的相关性，有明确的作用机理、方式和环节，有明确的QSAR；

②药动学上，应达到ADME的基本要求；

③在物理化学性质及化学结构上基本满足类药5原则的要求；

④其结构和类型应具有新颖性，以便申请专利保护等。

候选药物（candidates）：通过若干轮分子设计、化学合成和各种生物评价研究，达到了新药开发阶段的化合物。

基本条件：

①药效学（强度和选择性）原则上强于或不弱于临床应用的同类药物；

②对大鼠、犬或灵长类有适宜的药代动力学特征，如良好的口服生物利用度，合理的分布，适宜的半衰期，较低的血浆蛋白结合率，与CYP450无相互作用等；

③良好的理化性质，如水溶性，离解性，分配性，化学稳定性和多晶型等；

④安全性预实验，毒副作用或不良反应较小。

4、阐述Lipinski规则（类药物规则）：

氢键给体（连接在N和O上的H原子数）数目小于5；

氢键受体（N和O的数目）数目小于10；

相对分子质量小于500；

脂水分配系数小于5；

可旋转键的数量不大于10个。

最简单的药代动力学特征评估原则，符合规则的化合物有更好的药代性质，更高的生物利用度，能成为口服药。新药，原研药

新药研发特点：高成本，高投入，高风险，高收入，长周期先导化合物来源

影响新药发现的因素药物发现与筛选杜冠华

1、新药发现的过程：药物靶点研究，筛选模型研究，新药设计，化学结构优化，药物活性筛选，中药成分配伍研究，天然产物研究。

新药发现基本规律：

方式

方式

途径

特点

优缺点

生产、生活（奎宁、强心苷） 有效

偶然发现 医疗实践(丙戊酸钠、醋氨酚)；直接

研究过程（青霉素）

机遇

不可控，无规律

可循，偶然事件

主动寻找

理论指导（扎那米韦、中药）；发挥人类优势

定向研究（半合成抗生素）；药 借助有利条件

随机事件，规模

效应，过程可控，

物筛选（全新药物）

物筛选（全新药物）

选择特定目标

条件可控，绩效/

工作比低

理论基础：基于现代医学理论的药物发现（化学药物发展的途径和现状）、基于分子生物学理论的生物药物发现、基于传统医药学理论的药物发现

2、新药筛选的基本技术：

高通量筛选：应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型）通过自动化手段，对大量样品进行生物学活性或药理作用的检测，发现新药的过程。

药物筛选模型：分子水平筛选模型、细胞水平筛选模型

例如Sizeexclusionchromatography大小排除法色谱技术、相对集中筛选（Smallfocusedsubsets）、芯片实验室的芯片技术（Caliperlab-on-a-chip）、IQ检测、光速TM检测

高内涵筛选：在一种筛选模型上同时采集具有不同意义的药物作用信号。例如高内涵

筛选计数仪、采用新方法和分析技术的细胞水平检测模型。

基于药物靶点的药物筛选（激酶、离子通道、核受体、GPCR等）、基于活性物质的药物筛选、基于信号转导通路的药物筛选、基于病理变化的药物筛选、基于药理作用的药物筛选、基于分子生物学传统医学网络药理学的药物筛选、高通量筛选（建立模型、模型优化）、表型筛选（动物/细胞表型）、样品库与数据库等。