抗菌药物临床试验设计.ppt

**Onceresistantstrainsofbacteriaarepresentinapopulation,exposuretoantimicrobialdrugsfavorstheirsurvival.Reducingantimicrobialselectionpressureisonekeytopreventingantimicrobialresistanceandpreservingtheutilityofavailabledrugsforaslongaspossible.抗菌药物给药间隔确定应根据：药物半衰期药物浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间耐受性试验目的：延长给药间隔、减少药物剂量既不影响疗效，降低不良反应第32页,共62页，2024年2月25日，星期天药代动力学vs

药效学抗菌药物的疗效与其抗菌活性（PD）和体内过程（PK）有关PK/PD参数更准确的反映药物在体内抗菌作用的时间过程据此原理的给药方案可达到更高的疗效和清除病原菌的作用，可能防止细菌耐药性的产生第33页,共62页，2024年2月25日，星期天PK/PD重要参数TMIC：抗生素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间Cmax/MIC：血药浓度峰值与MIC比值AUC/MIC：血药浓度-时间曲线下面积第34页,共62页，2024年2月25日，星期天抗生素PK/PD参数T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC第35页,共62页，2024年2月25日，星期天不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin第36页,共62页，2024年2月25日，星期天根据抗菌药物的杀菌活性分为2类浓度依赖性抗菌作用时间依赖性抗菌作用第37页,共62页，2024年2月25日，星期天抗生素的抗菌活性在很大范围内随药物浓度增加而增加

临床用药目的：Cmax/MIC10

这类药物有：氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。浓度依赖性抗菌作用第38页,共62页，2024年2月25日，星期天浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffectiverates第39页,共62页，2024年2月25日，星期天时间依赖性抗菌作用抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。临床用药目的：维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间（TMIC）。一般为40%给药间歇以上。这类药物：?-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮第40页,共62页，2024年2月25日，星期天TMIC(%)Bacterialeradicationday4-6oftherapy(%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae时间依赖性抗生素（TMIC）第41页,共62页，2024年2月25日，星期天抗菌药物给药间隔确定?-内酰胺类半衰期超过2小时，能提供高于敏感菌的MIC的浓度12-24小时（如头孢替坦、头孢曲松）1-2小时之间，每日给药2-3次才能使大部分剂量间隔内有抑菌浓度（如氨曲南、头孢唑啉、头孢他定）半衰期短的持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药万古霉素6小时，15mg/kg剂量能使TMIC达12-24小时第42页,共62页，2024年2月25日，星期天抗生素药效学与药代动力学分类抗生素类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素、恶唑烷酮类浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B%TMIC=ln[Dose/(Vd×MIC)]×T1/2/ln2×100/DI第43页,共62页，2024年2月25日，星期天?-内酰胺类药效学特点多数为浓度非依赖性抗生素。对革兰阳性菌有1-3小时PAE，对革兰阴性菌没有PAE（除碳青霉烯类有最长2小时的PAE外）。应使血药浓度超过MIC的时间（TMIC）至少为