(11)--3.2 第I相的生物转化（上）.pptVIP

3.2第Ⅰ相的生物转化(上）phaseⅠbiotransformation第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。氧化反应（oxidations）还原反应（reductions）脱卤素反应（dehalogenation）水解反应（hydrolysis）第Ⅰ相的生物转化phaseⅠbiotransformation一、氧化反应（oxidations）1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化（1）含芳环药物的代谢：含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。苯妥英保泰松如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如phenytoin和phenylbutazone。若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。（2）含烯烃和炔烃药物的代谢：由于烯烃化合物比芳香烃的?键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（carbamazepine）。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1（aflatoxinB1）经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。2．饱和碳原子的氧化（1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。例如抗癫痫药丙戊酸钠（sodiumvalproate），经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。异戊巴比妥取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物。乙酸己脲（2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的?碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基?位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮（diazepam），经代谢后生成替马西泮（temazepam）地西泮替马西泮