药剂学（第9版）ER 4-1 第四章 药物多晶型（课件）.pptxVIP

第四章药物多晶型作者：姜虎林单位：中国药科大学目录第一节 药物晶型结构第二节多晶型第三节药物多晶型对制剂的影响第四节药品晶型研究及质量控制指导原则重点难点掌握熟悉药物晶型结构与性质多晶型的概念影响多晶型产生的因素多晶型制备技术无定形药物了解多晶型表征技术第一节 药物晶型结构第一节药物晶型结构一、晶体结构1.晶格（crystallattice）晶体内部原子或分子是按一定的几何规律排列的，将原子或分子简化为一个点，用假想的线将不同的点连接起来构成有规律的空间构架2.晶胞（unitcell）构成晶格的最基本的几何单元晶胞及晶体中的晶胞有序排列和晶体示意图第一节药物晶型结构二、晶型和晶癖1.晶型（crystalform）结晶物质晶格内分子的排列方式2.同质多晶现象对于同一种物质，由于结晶条件的不同，分子间作用力和分子构象等会发生改变，从而导致分子的排列和堆积方式不同，生成结构、形态、物性不同的晶型现象3.晶癖（crystalhabit）结晶的外观形态，又称晶形、晶态、晶习等第二节多晶型第二节多晶型一、多晶型的种类1.构型多晶型（configurationalpolymorphism）由于分子堆积方式不同而导致的多晶型（此时不同晶型中分子的构象相同），是研究最多的一类多晶型现象2.构象多晶型（conformationalpolymorphism）晶体中原子在分子中位置不同形成的同质多晶现象3.互变异构多晶型（tautomericpolymorphism）由于分子中某些原子可以在分子内两个位置迅速移动而发生可逆异构化，这些异构体形成的不同晶格结构第二节多晶型二、药物多晶型的制备方法（一）溶液结晶法1.冷却结晶（coolingcrystallization）是指饱和溶液通过降低溶液的温度，使溶质析出的方法2.晶种结晶（seededcrystallization）在溶液结晶过程中，往往会在溶液中加入少量的药物结晶即晶种作为结晶过程中的晶核3.蒸发结晶（evaporativecrystallization）将溶解药物的溶媒蒸发，从而获得结晶的方法第二节多晶型二、药物多晶型的制备方法（一）溶液结晶法4.反溶剂结晶（antisolventcrystallization）是在溶液中加入第二种溶剂，通过降低药物在混合溶剂中的溶解度使药物结晶5.反应结晶（reactivecrystallization）是通过两种化学物质在溶液中反应，生产在溶解度低于反应物的终产物的结晶方法第二节多晶型二、药物多晶型的制备方法（二）熔融结晶法将药物熔融，并进行冷却可以得到结晶如苯氟雷司盐酸盐晶型Ⅱ加热到160℃，晶型Ⅱ转变为晶型Ⅰ，到165℃晶型Ⅰ融化，慢慢冷却到130℃重结晶直接形成晶型Ⅰ第二节多晶型二、药物多晶型的制备方法（三）晶格物理破坏法晶格物理破坏法常用的即研磨法，研磨可以使颗粒表面能量产生变化，直接破坏晶胞堆积形态，使晶胞排列方式发生改变，进而改变晶型如法莫替丁在研磨过程中会从B晶型转变为A晶型，提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程第二节多晶型二、药物多晶型的制备方法（四）其他结晶或晶型转变方法1.热处理（thermalmethod）一般情况下，低熔点晶型可以在一定温度条件下转化为高熔点晶型，通过加热可以实现晶型转变2.加入添加物结晶（crystallizationinthepresenceofadditive）在结晶过程中，加入添加物可以促进或抑制结晶生长，少量添加物还可以通过和特定结晶面结合的方式改变结晶的晶癖第二节多晶型三、共晶共晶（corystal）广义上是指两个或两个以上的不同分子被包含在同一晶体结构中而形成的晶体或混合晶体，在药学上共晶是指一种共晶形成物作为药物活性成分（active按照固定的化学计量配比以氢键、π-π堆积作用或其他非共价键的作用下形成新的结晶物pharmaceuticalingredient，API）与共晶配体（cocrystalconformer，CCF）如卡马西平与异烟酰胺可通过将两种化合物的结晶粉末混悬在乙醇中由溶剂介导而形成1∶1共晶第二节多晶型四、多晶型表征技术（一）X射线衍射法X射线衍射是研究药物多晶型的主要手段。可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体状态，区别混合物和化合物等晶体的Bragg衍射第二节多晶型四、多晶型表征技术（二）热分析热分析是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测定的热分析曲线来判断药物晶型的差异热分析法主要包括差示扫描量热法（differentialscanningcalorimetry，DSC）、差热分析法（differentialthermalanalysis，