遗传病理性培训课件：《脆性X综合征》.pptx

脆性X综合征FragileXSyndrome

脆性X综合征概述遗传病理学临床特征实验室诊断治疗预后风险评估和遗传咨询产前诊断典型病例

概述脆性X综合征,又称Martin-Bell综合征最常见的X连锁隐性遗传的单基因性智力低下综合征（OMIM309550）发病率仅次于21-三体综合征群体发病率：男性全突变率1：3600-4000，女性全突变率14000-6000台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例

遗传病理学——发展背景1943年Martin和Bell首次报道1969年Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现 均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体”1977年Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位（fragile site），脆性X综合征因此得名1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X综合征致病基因，命名为脆性X智力低下基因1---FMR1

遗传病理学——FMR1基因FMR1（Fragile X Mental Retardation 1）定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子5‘UTR有一个(CGG)n三核苷酸串联重复序列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。CpG岛主要位于基因的启动子和 第一外显子区域约有60％以上基因的含有CpG岛其甲基化会导致基因沉默

遗传病理学——FMRP蛋白脆性X智力低下蛋白（FMRP）结构：RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段、细胞核定位讯号区段作用：FMRP是一种RNA结合蛋白，能够和特定的mRNA结合，并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。

遗传病理学——FMR1突变(CGG)n重复扩展的动态突变和异常甲基化-99%点突变或缺失突变-1%

遗传病理学—(CGG)n动态突变n=5-44n=45-54正常等位基因：过渡区等位基因:也称”灰区”前突变等位基因:n=55-200全突变等位基因：n200-230

遗传病理学—动态突变比较FMR1 动态 (CGG)n重复CpG岛 稳定性 FMRP表 致病性正常5-44否稳定 正常灰区45-54否不确定 正常前突变55-200否易扩展转录增加翻译减少FXTASFXPOI全突变200以上是易扩展 无表达 FXSFM Carrier不mR致NA毒病性

遗传病理学—嵌合体15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象：大小嵌合体细胞中前突变与全突变嵌合甲基化嵌合基因超甲基化与非甲基化嵌合

临床特征——FXS（1）智力障碍男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体差异性失活所致。

临床特征——FXS（2）特殊面容颜面瘦长 前额突出耳朵大 下巴前突下颌大 嘴大唇厚上门齿长 腭弓高头围大巨睾 青春期后表现明显

临床特征——FXS（3）语言障碍许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。行为异常 可分为截然不同的两类：一类表现为胆怯、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能；另一类则表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至行为暴躁。

临床特征——FXS（4）结缔组织异常皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平足，关节脱位，二尖瓣脱垂等神经内分泌功能障碍症状出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现其它: 斜视、癫痫

临床特征——FXTAS（1）脆性X相关性震颤共济失调综合征（FXTAS）迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤僻，痴呆震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌无力和自主机能障碍等女性患者少见

临床特征——FXTAS（2）不同年龄FMR1前突变男性携带者患FXTAS的风险

临床特征——FXPOI（1）脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI）：40岁前出现卵巢功能衰退的症状如闭经、骨质疏松、焦虑、注意力不集中等

实验室诊断——检测策略参考ACMGGuidline不明原因的智力低下病人，生长发育迟缓的病人，孤独症样表现者常规染色体核型分析分子遗传检测：PCR和Sou