中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南(2022版).doc

中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南(2022版) 大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）指甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的给药剂量大于500mg/m2，常用于急性淋巴细胞白血病（acutely mphoblastic leukemia，ALL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）、骨肉瘤等疾病的一线化疗。目前，HDMTX在临床治疗中存在较高的用药风险，且毒副作用表现出显著的个体差异，其相关代谢酶基因检测以及血药浓度监测时机、目标浓度等个体化用药方面亟待规范。 《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》（以下简称“指南”）是一部由北京大学第三医院药剂科发起，经中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制订，由中国药学会循证药学专业委员会、中国循证医学中心和推荐意见分级的评价、制定与评估（GRADE）中国中心提供方法学支持的临床实践指南。指南的使用人群为临床医师、药师、护师和其他相关者，目标人群为接受HDMTX治疗的血液恶性肿瘤或骨肉瘤患者。指南项目组成员包括指导委员会、共识专家组、制订工作组以及外审专家组。其中，指导委员会负责指南的重要决策，审核并批准推荐意见和指南发布；共识专家组由临床药学、血液肿瘤学、骨肿瘤学、循证医学及药物经济学等多学科专家组成，负责临床问题的确定与推荐意见共识的达成。 2017年5月，指南在国际实践指南注册平台上进行注册，注册号为IPGRP-2017CN021。指南项目组严格遵从临床实践指南的必威体育精装版定义与世界卫生组织指南制订的方法学规范，在系统分析、梳理2.5万余篇研究证据的基础上，对HDMTX药物治疗证据进行了循证评价和定性、定量整合，采用GRADE方法进行证据质量评价与推荐意见强度分级，并考虑了国内7家医院共计124例患者的意愿[3]，经过9家医院共计48位专家同行的外部评审后完成制订，最终形成了涵盖临床用药全流程的28条推荐意见，涉及用药前评估、预处理与常规给药方案、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、亚叶酸钙解救、不良事件管理等。指南全文于2022年2月发表于British Journal of Clinical Pharmacology期刊，指南编写组现就指南的推荐意见进行中文版本的总结和解读，以促进指南更好地在我国进行推广实施，为HDMTX全程个体化给药提供全面的技术支撑和使用建议。 1 证据分级与推荐强度 指南采用GRADE方法进行证据质量评价与推荐意见强度分级，即证据质量分为高、中、低、极低4个等级，推荐意见强度分为强推荐、弱推荐2个等级。推荐意见的强度主要基于对利弊的权衡，不完全依赖于证据质量。此外，对于必须在指南中形成推荐意见但已发表文献证据有限的临床问题，通过综合临床经验与专家证据，参考已发布的专家共识或诊疗规范，并经指南指导委员会与共识专家组取得共识后形成推荐意见，在指南中将此类证据分级标记为“专家意见”。 2 推荐意见总结与解读 指南推荐意见的总体框架见图1。 在多维度、全流程规范临床用药的前提下，个体化给药是指南的核心内容，药物基因检测与TDM是实现HDMTX个体化用药的“双臂”。用药前基因检测，可预先对患者的用药风险进行分层，如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）活性重度减低提示HDMTX用药风险可能增加；用药后TDM，可监测实际治疗后的血药浓度（CMTX），评估是否达到目标浓度范围并指导剂量优化，确保CMTX维持在安全有效的治疗范围。 2.1 用药前评估 2.1.1 用药前评估肾功能的必要性 指南推荐意见1：推荐用药前常规检测肾功能，并将其作为个体化剂量调整的考虑因素之一（强推荐，低质量证据）。 约90％的MTX以原型经尿液排泄。HDMTX诱导的肾功能损伤与MTX及其代谢物7-羟基甲氨蝶呤（7-OHMTX）在肾小管中沉淀及MTX对肾小管的直接毒性作用有关。有2％～12％的患者可能发生急性肾损伤，肾损伤后可引起排泄延迟，导致药物蓄积，进而引起全身毒性反应。系统评价证据表明，用药前评估肾功能并调整药物剂量，可显著降低肝损伤、消化道毒性和口腔黏膜炎等的发生风险（受篇幅所限，本文中的系统评价证据若无特别说明均可参见指南附件）。故指南推荐临床用药前常规完善血清肌酐等肾功能评估，并综合考虑患者既往化疗耐受性及是否合并使用了肾毒性药物，必要时应调整MTX剂量。对于基线肾功能不全的患者，水化碱化预处理、用药后进行TDM与肾功能监测对确保其用药安全尤其重要。此外，儿童和青少年ALL及骨肉瘤患者根据基线肾功能调整HDMTX初始剂量的方法参考国家卫生健康委员会发布的ALL及骨肉瘤诊疗规范，即当肌酐清除率分别为80～100、60～＜80、40～＜60、20～＜40mL/min时，MTX的剂