制药工艺学合成题 .pdfVIP

合成设计题 1. 由结构剖析入手，采用追溯求源法 （倒推法）对抗真菌药益康唑进行工艺路线 设计？ 分析： ① 有机化合物中常具有碳原子—杂原子（如 C—N;C-O;C-S 等），这一类化学键的形成与拆开均较C—C 键容易，故可以从 这些易拆键选择连接的部位（亦称为连接点），并考虑其合成路线，因此化合物 中具有明显结合点的药物可采取倒推法进行工艺路线设计。益康唑分子中有C-O 和C-N 两个碳-杂键的部位，可从a、b 两处追溯其合成的前一步中间体。 ② 无论先从a 处还是b 处断开，益康唑的前体均为对氯甲基氯苯、咪唑和 1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-35 ）。其中C-O 键与C-N 键形成的先后次序不 同，对合成有较大影响。（2-35 ）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中 间体时，不可避免地将发生中间体自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化， 降低中间体的收率。因此，采用先形成C-N 键，然后再形成C-O 键的a 法连接 装配更为有利。 ③ 再剖析（2-35 ），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合 物为 a- 氯代-2,4- 二氯苯乙酮 （2-38 ），它可由 2,4-二氯苯与氯乙酰氯经 Friedel-Crafts 反应制得。 间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重 氮化、Sandmeyer 反应制得。对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。 1 2. 在典型药物磺胺甲噁唑合成中可以采用对氨基苯磺酰 氯类化合物和3-氨基-5- 甲基异噁唑缩合的合成路线，关键在于 如何合成3-氨基-5- 甲基异噁唑和缩合的工艺条件的选择。请先 对3-氨基-5- 甲基异噁唑进行结构剖析，再以乙酰丙酮酸乙酯为原料设计其合成 路线，给出反应式。 1) 3-氨基-5- 甲基异噁唑的结构剖析 ①它可以用1,3 位上带有活性功能基的丁烷衍生物为原料，先形 成碳-氮键结构的化合物再环合而得； ②在直链丁烷衍生物的3 位上需带有溴原子、羟基或叁键等活性功能团， 以便闭环时形成碳-氧键； ③在1 位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基，如氰基、羧酸酯基 等。符合上述要求的丁烷衍生物可由乙酰丙酮酸乙酯为原料制得。在分子中含有 氮-氧结构的最简单化合物是羟胺，以及羟胺的酰基衍生物，如羟基脲。这两类 化合物通过缩合反应或加成反应可以直接环合成3-氨基-5- 甲基异噁唑，或3 位 带有羧酸酯基的异噁唑衍生物。 2 ）以乙酰丙酮酸乙酯为原料的合成路线 乙酰丙酮酸乙酯（α ,β -二酮酸酯类）与羟胺环合，先形成5- 甲基异噁唑-3- 甲酸乙酯，经功能基转变，将酯基氨解成酰胺基，再经 Hoffman 降解，得3-氨 基-5- 甲基异噁唑。 2 乙酰丙酮酸乙酯(7-13)可从丙酮与草酸二乙酯经Claisen 缩合制得。 这条合成路线仍然是目前生产中采用的工艺路线。 3. 以苯为原料合成ASC [CH3CONH2(C6H4)SO2Cl] ①苯经混酸硝化、还原、乙酰化反应制的乙酰苯胺 H SO Fe/HCl + HNO 2 4 NO - NH - 3 2 2 CH COOH NH - + CH COCl 3 CH CONH- 2 3 3 ②乙酰苯胺 （退热冰）和氯磺酸在室温下反应，主要生成对乙酰氨基苯磺酸，同时形成少量 对乙酰氨基苯磺酰氯（简称ASC ）。 CH CONH- + ClSO OH CH CONH- -SO H+ HCl 3 2 3 3 CH CONH- + HOSO Cl CH CONH- -SO Cl+H O 3