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可控药物传输系统的细胞毒性 可控药物交换系统可以使药物映射到病本部门，提高疗效，减少药物的毒副作用。它对疾病的治疗和保健医疗应用具有吸引力和广阔的应用前景。它是药剂学、地质学、医学、材料科学等许多学科的研究热点[1.6]。许多药物具有很高的细胞毒性。病毒细胞不仅会杀死病毒细胞，还会严重损害人体的正常细胞。因此，理想的可控药物传输系统不仅具有良好的生物适应性、高的载药率和封闭率，以及良好的细胞和组织特征，即目标性质。此外，在达到目标病变位置之前，没有释放药物分子，并到达病变位置后，药物分子的特性只有通过适当的速度释放。 介孔Si O2纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles MSN)具有在2~50 nm范围内可连续调节的均一介孔孔径、规则的孔道、稳定的骨架结构、易于修饰的内外表面和无生理毒性等特点[8~13],非常适合用作药物分子的载体.同时,MSN具有巨大的比表面积(900 m2/g)和比孔容(0.9 cm3/g),可以在孔道内负载各种药物,并可对药物起到缓释作用,提高药效的持久性.因此,近年来MSN在可控药物传输系统方面的应用日益得到重视[8~10].本文通过对MSN载药机理、药物控释机理和靶向方法的介绍,对MSN在可控药物传输系统中的应用加以综述. 1 纳米结构材料的合成 1992年,Kresge等首次合成出MCM-41型介孔分子筛,这种具有规则孔道结构的介孔纳米微球立即吸引了广泛的关注,并得到了快速的发展[16~18].MSN是利用有机分子(表面活性剂或两亲性嵌段聚合物)作为模板剂,与无机硅源进行界面反应,形成由二氧化硅包裹的规则有序的组装体,通过煅烧或溶剂萃取法除去模板剂后,保留下二氧化硅无机骨架,从而形成的多孔纳米结构材料.通过选择不同的模板剂和采用不同的合成方法可得到不同结构特征的介孔材料,较为常见的硅基介孔材料如表1所示. 1.1 细胞生物沉积能力 MSN要在可控药物传输系统中取得实际应用,首先要考虑的一个问题就是其生物相容性.Lin课题组[41~43]研究了MSN对动物细胞的生存能力和繁殖能力的影响,结果表明当MSN浓度低于每105个细胞100μg/m L时,细胞的生存能力和繁殖能力基本不受影响,即使在第7个细胞周期也是如此,他们还通过选择性DNA染色结合流式细胞仪分析,发现细胞吸收MSN后仍旧保留了完整的细胞膜,显微镜观察可以看到细胞形态正常,3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐比色法(MTT)测试结果表明线粒体活性仍然处于正常水平.虽然MSN的长期生物相容性与生物降解性还没有得到深入的研究,但最近的一篇报道显示,硅胶植入动物体内后,在长达42 d内未显示任何毒副作用.因此可以认为,MSN具有良好的生物相容性,可以用作药物载体. 1.2 细胞内张特性对mds-mb-mb-mb-mb-l3. Hoekstra等研究发现非噬菌类真核细胞可以内吞尺寸达500 nm的乳胶粒子,内吞效率随着粒子尺寸的减小而增加,当粒子尺寸在200 nm左右或更小时吸收效率最高,但未观察到粒径大于1μm的粒子的吸收MSN具有在50~300 nm范围内可调的粒径,这使得MSN可以通过内吞方式进入细胞,有效地将药物输送到细胞内. 细胞吸收通常是靠被吸收物质与细胞膜结合受体(如低密度脂蛋白或转铁蛋白受体)之间的特定结合力来实现的.但是没有相应受体的物质,仍能通过细胞内吞或胞饮作用而被吸收.MSN与磷脂之间有较强的亲和力,可以通过这种高亲和力吸附在细胞表面,进而发生细胞内吞.体外细胞试验结果表明MSN可以有效地被各种哺乳动物细胞内吞,如癌细胞(He La,CHO lung,PANC-1)、非癌细胞(神经胶质、肝、内皮)、小噬细胞、干细胞(3TL3,间叶细胞)等.MSN的内吞过程(如图1所示)非常快,通常引入MSN 30 min后,即可在细胞内观察到被内吞的MSN. 为了弄清细胞内吞MSN的机制,科学家们做了更进一步的研究.Mou等研究了3T3L1和间叶干细胞内吞荧光标记的MSN的过程,发现其内吞作用是通过网格蛋白介导的途径进行的,并且粒子能够逃脱内溶酶体囊泡.用不同官能团修饰MSN的外表面,还可以控制MSN的吸收效率和吸收机制,Lin等发现用特定基团(如叶酸)修饰MSN的外表面,可以显著提高MSN的细胞吸收效率;用带电荷的官能团修饰MSN的外表面,能够提高吸收效率,增强粒子逃脱内溶酶体的能力.上述实验结果表明,外表面的官能化对MSN进入细胞的途径有很大影响.目前,大多数人认为网格蛋白介导的内吞作用是非官能化MSN和绝大多数官能化MSN进入细胞的主要途径,而叶酸改性的MSN则是通过叶酸受体介导的内吞作用进入细胞.胺和胍基官能化的MSN则可能是通过一种与网格蛋白和细胞质膜微囊无关的内吞机制进入细