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抗病毒药物拉米夫定的合成工艺改进 拉米夫丁化学（1）被称为（2r）-羟甲基-（5s）-（i-1）基）-1和3-氧氧环戊烷。这是由加拿大biochempharma开发的抗高血压药物。该药物于1995年获得美国f.a批准上市。目前，它被用于慢性肝炎、失代期肝硬化和hiv感染的综合治疗。 1 目标化合物的合成工艺的改进 有关化合物1的合成报道较多,本文作者综合文献的合成工艺,以L-薄荷醇为起始原料,在对甲基苯磺酸催化下与L-酒石酸发生酯化反应,再经过高碘酸钠氧化生成乙醛酸-L-薄荷酯(2),化合物2在乙酸催化下与2,5-二羟基-1,4-二噻烷发生环合反应生成(2R,5R)-5-羟基--氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(3),化合物3与氯化亚砜进行取代反应生成(2R,5S)-5-氯--氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(4),化合物4不经分离,在氢化钠催化下与胞嘧啶缩合生成(2R,5S)-5-(胞嘧啶-1′-基)--氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(5),最后化合物5经氢化铝锂还原生成目标化合物拉米夫定(1)。 本工艺路线对主要中间体2、5的合成工艺进行了改进。中间体2的制备,文献采用强酸性阳离子交换树脂为催化剂,氯仿为溶剂,考虑到离子交换树脂预处理复杂,反应时间长达 40 h,本工艺中改用对甲基苯磺酸为催化剂,正己烷为溶剂,20 h反应基本完全;文献采用高碘酸为氧化剂,四氢呋喃为溶剂,以无水乙醚萃取中间体2,新工艺中采用高碘酸钠为氧化剂,甲醇为溶剂,革除了无水乙醚的使用。改进后的工艺降低了成本,缩短了反应时间,简化了操作,同时使中间体2的总收率由文献的67.2%提高到76.4%。中间体5的制备,文献的方法是:化合物4与六甲基二硅氮烷保护的胞嘧啶缩合得到5,实验结果表明收率小于50%,本工艺采用氢化钠与胞嘧啶先形成钠盐,再与化合物4回流的方法,使中间体5的收率达76.1%,且操作简单。 拉米夫定的制备,文献的方法是化合物5经四氢铝锂还原后用柱色谱进行纯化,操作繁琐,本合成工艺参考文献的方法,在反应完毕后加入乙醇,过滤除去无机盐,减压浓缩后用乙醇重结晶得到目标物拉米夫定。中间体3、4的制备主要参照文献的方法进行,仅适当调整了投料比例。目标产物的总收率为26.2%。改进后的工艺操作简便,成本低廉,有利于工业化生产。合成路线见图1。 2 红外光谱和质谱 熔点用RY-1型熔点测定仪测定,温度未经校正。1H-NMR谱采用Bruker AV-300型核磁共振仪测定,TMS为内标。红外光谱用Nilcolet Impact 410型红外光谱仪测定,固体KBr压片。质谱采用Agilent 1100 ESI/MS型质谱仪测定。所有试剂均为化学纯。 2.1 微色谱法合成甲基苯磺酸盐 参考文献的方法,在 250 mL带有分水器的三颈瓶中加入41.0 g(0.26 mol)L-薄荷醇、120 mL正己烷、15.0 g(0.10 mol)L-酒石酸、1.0 g 对甲基苯磺酸,搅拌并加热回流带水约 20 h。冷却至室温,用水、饱和碳酸钠溶液洗涤,减压浓缩得淡黄色油状物。向此油状物中加入400 mL甲醇、23.5 g(0.11 mol)高碘酸钠,氮气保护下,于50 ℃搅拌10 h。冷却至室温,抽滤,减压浓缩滤液得微黄色油状物32.4 g,收率76.4%,[α]20DD20=-66.4°(c=9.0,甲醇);文献:收率67.2%,文献:[α]24D=-65°(c=9.1,甲醇)。 2.2 ,5-二羟基-1,4-二噻烷的合成 在250 mL带有分水器的三颈瓶中加入120 mL甲苯、21.2 g(0.10 mol)化合物2、2.0 mL乙酸、7.0 g(46 mmol)2,5-二羟基-1,4-二噻烷,搅拌回流4 h。抽滤,减压浓缩滤液至30 mL,冷却至0～5 ℃,缓慢滴加由1 mL三乙胺与80 mL正己烷组成的混合液,搅拌 6 h。抽滤,正己烷洗涤,干燥,得类白色固体(3)14.6 g,收率55.2%,mp 109～112 ℃(文献:mp 110～112 ℃)。 2.3 -二氯甲烷基苯基-5-苯基丙酸的合成 在250 mL茄形瓶中加入100 mL二氯甲烷、9.0 g(30 mmol)化合物3、0.02 mL甲磺酸,室温下搅拌至溶解,加入N,N-二甲基甲酰胺3 mL,冷却至0～5 ℃,缓慢滴加 3 mL氯化亚砜,滴毕搅拌 2 h。减压浓缩至30 mL,得化合物4的二氯甲烷溶液,不需分离直接用于下步反应。 在250 mL茄形瓶中加入1.0 g(40 mmol)质量分数为95%的氢化钠溶液、20 mL四氢呋喃(THF),室温下搅拌,缓慢滴加由4.0 g(36 mmol)胞嘧啶和20 mL THF组成的溶液,滴毕,回流2 h。冷却至室温,加入化合物4的二氯甲烷溶液,回流2