【经典】FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草 精品.pdfVIP

【经典】FDA以药动学为终点评价指标的仿制药⽣物等效性研究指导原则（草 案）介绍 2013年12⽉美国⾷品药品监督管理局（FDA）颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药⽣物 等效性研究指导原则》（草案）。该指导原则修订并替代了两个既往指导原则（即《⼝服制剂 ⽣物利⽤度/⽣物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》（2003）和《⾷物对⽣物利⽤度的影响以 及餐后⽣物等效性研究技术指导原则》）中有关仿制药BE研究的内容。 相⽐2003版《⼝服制剂⽣物利⽤度/⽣物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，本指导原则 主要在以下⽅⾯进⾏了更新： ．适⽤于BE1研究，未涉及BA研究的有关内容。 ．适⽤于仿制药（2 ANDA）申请及其补充申请。 ．系统整合了餐后3 BE研究的相关内容。 ．具体技术要求的完善：4 系统归纳了三种1)BE试验设计⽅案及其适⽤范围。 明确了受试者的2)选择要求。 强调进⾏稳态研究的试验设计主要3) 出于安全性考虑，因⽽⼊选正在接受药物治疗的患者 进⾏多次给药药动学达稳态的BE临床试验。 对于半衰期较长4)的（24⼩时以上）药物，如果药物分布和清除个体内变异较⼤，明确说 明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。 如果因为在给药后5)短时间内（5-15分钟）未采集早期的样本，导致⾸个样本即为 Cmax，则⼀般不应将该受试者的数据纳⼊统计分析。 特殊问题点考虑6)到了酒精对⾮常释制剂可能的影响，以及内源性化合物BE研究的相关问 题。 试验设计的⼀般7)原则中整合了餐后BE的研究技术要求（包括适⽤范围，研究⽅案设计， 以及撒布性给药⽅式和特殊饮料送服药物的情况）以及其标准餐的要求。 总体上看，该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰，要求更具体，更具有可操作性。但 仍有些问题未明确解决⽅案，如窄治疗窗药物的BE研究，不进⼊循环系统的局部给药的药物的 BE研究等。因此，申办者应基于指导原则的精神，并参考相关法规、参考⽂献进⾏BE研究。 以下是 《以药动学为终点评价指标的仿制药⽣物等效性研究指导原则》（草案）的主要内 容，供进⾏相关试验研究参考： 本指导原则适⽤于仿制药（abbreviated new drug applications，ANDA）及其补充申请，适 ⽤于机体内药物浓度能够被准确测定并可⽤于进⾏⽣物等效性评价的⼝服和⾮⼝服给药制剂 （例如透⽪吸收，部分直肠给药和⿐腔给药的药物）。 除本指导原则以外，针对有特殊考虑的药物，FDA会常规发布特殊药物的指导原则 Bioequivalence Recommendations for Specific Products，以帮助申办者进⾏BE试验设计。 ⼀、以药代动⼒学为终点评价指标的⽣物等效性研究 总体考虑1. ⽣物等效性（bioequivalence，BE）可定义如下：在相似的试验条件下单剂或多剂服⽤相 同摩尔数的治疗组份后，受试制剂的吸收速度和程度与参⽐制剂相⽐没有显著差异。 对于⼤多数药物⽽⾔，BE研究着重考察药物⾃制剂释放进⼊机体循环的过程，这种情况 下，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参⽐制剂进⾏⽐较。 在上述定义的基础上，以药代动⼒学为终点评价指标的⽣物等效性研究⼜可表述为：通过测 定可获得的⽣物基质 （如⾎液、⾎浆、⾎清）中的活性物质，以取得的药代动⼒学参数为终点 指标，藉此反应药物释放并被吸收进⼊循环系统的速度和程度。通常分别采⽤的药代动⼒学终 点指标Cmax和AUC来评价。 如果⾎液、⾎浆、⾎清等⽣物基质中的活性物质难以测定，也可采⽤尿液来做⽣物等效性评 价。 预试验 2. 正式试验开始之前，可在少数志愿者中进⾏预实验，以验证分析⽅法、评价变异情况、优化 采样时间，并获得其他相关信息。 ⽣物等效性3.正式试验 详见附件。 研究设计4. 根据药物特点，可选⽤1）两制剂、两序列、两周期、单剂、交叉试验设计；2）单剂、平⾏ 试验设计；3）重复序列设计。 对于⼀般药物，推荐选⽤第1种试验设计，纳⼊健康志愿者参与研究。在这种设计中，每位 受试者依照随机顺序服⽤受试制剂和参⽐制剂。对于半衰期较长 （⼤于24⼩时）的药物，可选 择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似⼈⼝学特征的两组受试者中进⾏试验。第3种试 验设计是前两种的备选⽅案，重复序列设计是指将同⼀制剂重复给予同⼀