第九章致畸作用演示文稿.pptVIP

致畸（发育毒性）作用机制 五、通过胎盘毒性引起发育毒性 已知对卵黄囊或绒（毛）膜尿囊胎盘有毒性的毒物有46个，包括镉（Cd），砷或汞，香烟烟，乙醇，可卡因，内毒素和水杨酸钠等。如Cd在妊娠中晚期通过引起胎盘毒性（坏死，减少血流）和抑制对营养物质的传送导致发育毒性。 当前第31页\共有52页\编于星期三\8点 致畸（发育毒性）作用机制 六、干扰母体稳态 某些化学物只有出现母体毒性时才引起发育毒性，或在出现母体毒性时，发育毒性明显增加。 二氟苯水杨酸对兔的致畸性或许是由于母体的贫血造成缺氧的结果。 苯妥英在实验动物中能影响母体的叶酸代谢致畸。 减少子宫的血流被认为是羟基脲引起致畸的一种机制。 MT合成的诱导可导致孕母肝MT浓度大大高於正常，降低血浆Zn浓度，进而使孕体可利用的Zn减少、锌缺乏而导致发育毒性。 孕妇缺乏代谢前体或基质也是致畸机制之一。 当前第32页\共有52页\编于星期三\8点 发育毒性和致畸作用试验与评价 外源化学物发育毒性的评价可分为： 哺乳动物发育毒性实验 人群流行病学调查 发育毒性替代实验 当前第33页\共有52页\编于星期三\8点 动物发育毒性实验 三段生殖毒性试验评价药物的生殖发育毒性。 一代或多代生殖毒性试验主要用于：食品添加剂、环境污染物（如农药）等。 环境有害因素造成对亲代的生殖功能及对子代发育过程的有害影响的作用称为生殖毒性和发育毒性。两者关系密切，但不同研究者对其研究的侧重面有所不同，多数主张对生殖毒性和发育毒性应有所区分。 当前第34页\共有52页\编于星期三\8点 动物发育毒性实验 研究应包括成年动物和从受孕到子代性成熟的各个发育阶段接触受试物（染毒期限）。 观察期应贯穿一个完整的生命周期，即从亲代受孕到子一代受孕，以检测近、远期效应。 为清楚地阐述各试验方案的组合，现将完整的生殖发育过程细分为如下阶段： 当前第35页\共有52页\编于星期三\8点 动物发育毒性实验 A阶段? 交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能，配子的发育与成熟，交配行为，受精。 B阶段? 受孕到着床：检查成年雌性生殖功能，胚胎着床前发育、着床。 C阶段? 着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能，胎体发育，主要器官形成。 D阶段? 硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、胎体的发育与生长，器官的发育与生长。 E阶段? 出生到断乳：检查成年雌性生殖功能，新生仔对宫外生活的适应，断乳前的发育与生长。 F阶段? 断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长，对独立生活的适应，达到完全的性功能。 当前第36页\共有52页\编于星期三\8点 动物发育毒性实验 三段生殖毒性试验： 一、生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） 二、胚体—胎体毒性试验(致畸试验) 三、出生前和出生后发育毒性试验(围生期毒性试验) 当前第37页\共有52页\编于星期三\8点 青海大学医学院 第九章致畸作用演示文稿 青海大学医学院 * * 当前第1页\共有52页\编于星期三\8点 青海大学医学院 * * 第九章致畸作用 当前第2页\共有52页\编于星期三\8点 发育毒性与致畸作用 第一节：概述 第二节：发育毒性与致畸性 第三节：致畸（发育毒性）作用机制 第四节：发育毒性和致畸作用实验与评价 当前第3页\共有52页\编于星期三\8点 概述 发育毒理学 (developmental toxicology)是研究出生前暴露与环境有害因子导致异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等的科学。 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的现代毒理学分支学科。 畸胎学、结构缺陷 当前第4页\共有52页\编于星期三\8点 概述 William Harvey于1651年提出发育障碍学说。 现代实验畸胎学开始于十九世纪初，发现作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。 1935年，Hale第一次报道，维生素A缺乏诱导哺乳动物母猪产下包括突眼和颚裂的畸形后代。 当前第5页\共有52页\编于星期三\8点 概述 1940年 澳大利亚 风疹病毒 1945年 日本 原子弹爆炸 1950年 日本 水俣病 1960-1962 欧洲 反应停 1968年 日本 米糠油 1969年 美国 乙烯雌酚 1970年 胎儿酒精综合症 当前第6页\共有52页\编于星期三\8点 概述 20世纪60年代，反应停事件 当前第7页\共有52页\编于星期三\8点 概述 1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验指南，包括对致畸等发育毒性的评价。 直到1986年美国环境保护局（EPA）提出可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确提出了对发育毒性的评价。 当前第8页\共有52页\编于星期三\8点 概述 现在研究发现，正常生育率出乎意料地低！正常生育率只有50