抗生素发酵生产工艺1.pptxVIP

第1页/共90页抗生素发酵生产工艺1第2页/共90页第三章 抗生素发酵生产工艺3.1 概述3.2 青霉素的发酵生产工艺3.3 链霉素的发酵生产工艺3.4 红霉素的发酵生产工艺3.5 四环素的发酵生产工艺第3页/共90页3.1.1 抗生素的定义生物在其生命活动过程中产生（或用化学、生物或生物化学方法衍生的）的在低微浓度下能选择性的抑制他种生物机能的化学物质。第4页/共90页天然抗生素，主要利用微生物发酵，通过生物合成生产的天然代谢产物。半合成抗生素：经过化学，生物或生化方法进行了分子改造，制成的这种衍生物，为半合成抗生素。如氨苄青霉素（Ampicillin）。海洋中提取的抗生物质如黄连素、海星皂苷等也属于抗生素范畴。第5页/共90页3.1.2 抗生素的命名原则（1）根据来源生物的属名定名抗生素，如青霉素。（2）根据化学结构和性质定名抗生素，如四环素类抗生素。（3）一些习惯性俗名、发现的地名等命名，如正定霉素、井冈霉素、金霉素、土霉素等。第6页/共90页3.1.3、抗生素的分类根据微生物来源分类 ；根据抗生素的作用机制分类；按医疗作用对象分类 ；按作用性质分类；按抗生素获得途径分类；按应用范围分类；根据生物合成途径分类；根据化学结构分类 。第7页/共90页细菌结构与抗菌作用部位示意图第8页/共90页β-内酰胺类抗生素抗生素的化学结构分类四环素类抗生素大环内脂类抗生素氨基糖苷类抗生素第9页/共90页3.1.4 抗生素生产工艺技术的研究第1条途径：微生物发酵生产工艺。目前大多数抗生素品种采用发酵生产工艺，其特点是成本较低，周期较长。第2条途径：全化学合成生产工艺，结构相对简单的抗生素可采用此途径。第3条途径：半合成生产工艺，利用化学方法修饰改良生物合成的抗生素，扩大抗菌谱、提高疗效和降低毒副作用等，获得新抗生素。微生物合成抗生素包括上游的发酵和下游提取两部分，对于剂型产品，还需要经过相应的制剂工艺。第10页/共90页3.2 β-内酰胺类抗生素青霉素第11页/共90页3.2.1 发展概况 1929年，英国的Fleming——青霉素的发现。1940年，Florey Chain, 临床应用青霉素。1945年，意大利的Brotzu发现一株顶头孢霉(Cephalosporium acremonium)，并证明它的代谢产物具有广谱抗细菌作用;1953年，Abraham——头孢菌素C。 1958年，青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA);1960年，头孢菌素C母核7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA) 第12页/共90页β-内酰胺类抗生素抗菌机制1、抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成，使细胞壁缺损，菌体破裂死亡。β-内酰胺环与粘肽五肽的最后二肽（D-丙氨酰-D-丙氨酰）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽合成酶，PBPs）结合阻碍粘肽的交叉联结。对生长中的细胞有效，静止细胞无效。2、触发细菌自溶酶活性。第13页/共90页头核(cepham)青核(penam)结构特性β-lactamsD-α-氨基已二酸(侧链)苯乙酸（侧链Ｒ）7-氨基头孢菌酸(7-ACA)(母核)6-氨基青霉烷酸(6-APA)(母核)青霉素Ｇ头孢菌素Ｃ第14页/共90页临床应用的主要β-内酰胺抗生素 天然青霉素：苄青霉素（青霉素G）和青霉素V（苯氧甲基青霉素）。对革兰阳性细菌有很强的抗菌活性，易受β-内酰胺酶作用失活而对耐药菌无效。天然头孢菌素：头孢菌素C和7α-甲氧头孢菌素C（头霉素C）。广谱抗细菌作用，且对青霉素酶稳定；后者还能耐受头孢菌素酶。第15页/共90页青霉素的优点是毒性小，但其降解物或聚合物易引起免疫变态反应，即过敏反应，临床应用前需要进行皮试。青霉素的缺点是对酸不稳定，不能口服，排泄快，对革兰氏阴性菌无效。第16页/共90页几种天然青霉素命名及其活性序号俗名学名侧链取代基R-生物活性（U/mg钠盐）1青霉素G苄青霉素C6H5-CH2-16672青霉素X对羟基苄青霉素HO-C6H5-CH2-9703青霉素F2-戊烯基青霉素CH3-CH2-CH=CH-CH2-16254青霉素K庚青霉素CH2-(CH2)5-CH2-23005双氢霉素F戊青霉素CH2-(CH2)3CH2-16106青霉素V苯氧甲基青霉素C6H5-O-CH2-1595第17页/共90页青霉素的理化性质青霉素是有机酸，易溶于醇、酸、醚、酯类。在水中溶解度很小，且很快失去活性。青霉素G的pK值为2.76，能与无机或有机碱成盐。青霉素盐极易溶于水，但难溶于有机溶剂。第18页/共90页3.2.2 青霉素的发酵生产菌种1928年， Fleming 分离的点青霉（Penicllium notatum）；生产能力很低，远不能满足工业生产的要求。1938～1941年H.W.F.弗洛里和E.B.钱恩经分离制得青霉素，并发现它对许多严重