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治疗中枢神经系统退行性疾病第1页/共31页第2页/共31页中枢神经系统退行性疾病 帕金森病, 阿尔茨海默病， 杭廷顿病， 肌萎缩侧索硬化症第一节 抗帕金森病药主要症状：（锥体外系功能障碍）肌震颤，僵直，流涎，运动迟缓，共济失调。第3页/共31页Substantia nigra (SN)——striatum pathway regulate extracorticospinal tract function基础部药理学教研室第4页/共31页基础部药理学教研室 二，拟 多 巴 胺 药（一）多巴胺前体药 左旋多巴（levodopa or L-dopa ） 1，治疗各型PD【原理】：约1%通过血脑屏障，在中枢生成DA,补充黑质DA不足。用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常；用药后期；疗效↓，3-5y无效。 特点 ⑴ 作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。 ⑵ 轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。 ⑶ 对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。第5页/共31页基础部药理学教研室（4）对抗精神病药引起PD的无效（5）联合用药：L-dopa + carbidopa 或苄丝肼 （1：10/4）显著提高疗效，减少 L-dopa用 量【不良反应】（1）胃肠道反应：恶心，呕吐（2）心血管反应：直立性低血压（3）长期反应：运动过多症；症状波动（开关现象）；精神症状。第6页/共31页2.治疗肝昏迷食物中芳香族氨基酸肠菌脱羧酶酪胺和苯乙胺肝功能清除肝中MAO苯乙醇胺羟苯乙胺羟化酶脑组织血浓度拟去甲肾上腺素等递质神经传导障碍肝昏迷脑内转变左旋多巴去甲肾上腺素改善神经传导基础部药理学教研室第7页/共31页（二）左旋多巴增效药1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药 卡比多巴（carbidopa，?-甲基多巴肼，洛得新） （1）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA进入中枢（减少75%用药量）。（2）本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。（3）与L-DOPA（1:4或1：10）复方（心宁美）——PD治疗 第8页/共31页苄丝肼（benserazide，色丝肼）（1）作用与相似卡比多巴（2）与L-DOPA （1:4） 复方（美多巴，madopar） ——PD治疗 第9页/共31页 司来吉兰（selegiline）单胺氧化酶-B（主要分布在黑质-纹状体，降解DA）抑制药特点：（1） 迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-B，降低DA 代谢, 对肠道MAO-A无影响。（2）合用L-DOPA，减少L-DOPA用量，减少外周副反应，有利消除“开-关反应” 。（3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟变性和PD发展.第10页/共31页硝替卡朋（nitecapone）1. 不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，增加 L-DOPA进入中枢。2. 对中枢COMT无效。托卡朋（tocapone）恩他卡朋（entacapone）抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢） 抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓）2. 应用：更适合症状波动患者3. 常见不良反应：腹泻第11页/共31页（三）多巴胺受体激动剂 DA受体为G蛋白耦联受体，分类：D1类受体： D1 、 D5 ，（＋）后cAMP、IP3、DAG增高——兴奋作用D2类受体： D2、 D3 、D4受体，（＋）后cAMP减少， 抑制Ca2＋内流、激活K＋通道——抑制作用第12页/共31页溴隐停（bromocriptine，溴麦角隐停） D2 类受体激动药，D1类受体部分拮抗作用，弱激动外周DA受体、?受体。 1．治疗帕金森：较大剂量,（＋）黑质－纹状体通路D2 受体——疗效相似L-DOPA，合用减少“开关现象”。 2．激动下丘脑—垂体的D2 受体。 ①催乳素释放↓—— 治疗泌乳闭经综合征。 ②生长素释放↓——用于肢端肥大症的治疗。第13页/共31页（四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine）1. 作用机制 （1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA的 重摄取； （2）直接激动DA受体； （3）拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA）。 2. 治疗PD： 起效快，维持时间短，疗效 抗胆碱药 L-DOPA， 与L-DOPA有协同作用。3. 不良反应 （1）长期用药四肢青斑（缩血管） （2）偶可致惊厥、精神错乱第14页/共31页 二、中枢抗胆碱受体药阿托品、东莨菪碱已少用或不用。 苯海索（benzhexol，安坦）1. 中枢抗胆碱强，外周作用弱。 特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。 2. 用于PD轻症病人或不能耐受左旋多巴者。 3. 不良反应与阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。 苯扎托品1. 抗胆碱、抗组胺、局麻作用、大脑皮层抑制作用2. 临床应