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钾通道药理学第1页/共47页 2钾通道药理学第2页/共47页 3钾通道药理学 近年来，随着钙离子拮抗剂的不断成功地开发，作用于钾通道的药物成为下一个开发的热点，从理论上讲，选择作用于细胞膜上的钾通道更具有实际及临床意义。 对于具有兴奋性细胞，细胞内外的[K+]梯度与[Ca2+]正好相反，细胞内[K+]大于细胞外[K+]，因此选择性开放钾通道，可使细胞内正电荷减少导致细胞超极化，引起细胞内[Ca2+]下降。 自80年代以来，由于耐钙的心肌细胞分离成功和膜片钳技术的发展，从单通道水平对钾通道的性质有了更深入和全面的了解。 第3页/共47页 4第一节 钾通道的分类及调节 目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的钾通道和激动剂调节的钾通道。 钾通道分类： （一）内向整流钾通道（IK1） （二）延迟外向电流（IK） （三）瞬间外向电流（Ito） （四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） （五）ATP敏感的钾通道（KATP） （六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na）） （七）Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）） 第4页/共47页 5第一节 钾通道的分类及调节 近年来将K+ 通道分为三大类－依据其可控机制分类： 1．电压依赖性K+ 通道：如IK1 2．G蛋白调控的K+ 通道：由神经介质，激素调控的K+ 通道，如Ach，腺苷，5-HT，去甲肾上腺素，生长激素。 3．配体调控的K+ 通道：这类通道不需G蛋白参与，如，Ca2+ ，ATP，5-HT等敏感的通道。 第5页/共47页 6第一节 钾通道的分类及调节（一）内向整流钾通道（IK1） IK1 研究最多的一种心肌细胞钾通道，为外向背景K+ 通道电流－是一种主要为电压依赖，也受时间影响的钾电流。 特点： 1、在部分复极化时K+ 外流增加 2、在去极化时通道关闭 3、参与心房肌，心室肌静息电位的形成 4、影响心肌AP的坪台期。 第6页/共47页 7第一节 钾通道的分类及调节（二）延迟外向电流（IK） IK 是电压依赖的，明显随时间变化。 特点： 1、去极化时，这一外向电流缓慢增加 2、参与AP的平台后期引起快速终末复极化相 3、交感神经释放的儿茶酚胺是IK 的重要生理调 节剂，?-受体 4、激动剂可引起IK 通道磷酸化而增加这一外向电流 5、IK 在浦氏纤维，窦房结，房室结，心房和心室组织中都存在。 第7页/共47页 8第一节 钾通道的分类及调节（三）瞬间外向电流（Ito）特点： 1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流。 2、 Ito 可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另一电流为Ibo： Ilo (long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮抗。 Ibo (brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一种Ca2+ 敏感的钾电流。 第8页/共47页 9第一节 钾通道的分类及调节（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） KAch 主要存在于窦房结、房室结和心房肌中。 特点： 乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+ 通道开放机率增加，从而导致负性频率、减慢传导速率和缩短动作电位时程。 第9页/共47页 10第一节 钾通道的分类及调节（五）ATP敏感的钾通道（KATP） 主要存在于胰岛?-细胞、心室肌、骨骼肌、血管平滑肌和神经细胞中。 特点： KATP 受细胞内ATP水平调控。大于1mmol/L的ATP可以抑制这一通道的活性，而通常细胞中ATP水平为3~4mmol/L。因此KATP 正常情况下处于关闭状态。 细胞内的ATP水平与缺氧和能量代谢有关。 第10页/共47页 11第一节 钾通道的分类及调节 eg. 心肌和骨骼肌缺血时，ATP含量下降，pH改变及其它因素对KATP 进行调节，使其