生物信息学讲义_蛋白质序列分析与结构预测.doc

第九章  蛋白质序列分析与结构预测 一种生物体的基因组规定了所有构成该生物体的蛋白质，基因规定了组成蛋白质的氨基 酸序列。虽然蛋白质由氨基酸的线性序列组成，但是，它们只有折叠成特定的空间构象才能 具有相应的活性和相应的生物学功能。了解蛋白质的空间结构不仅有利于认识蛋白质的功 能，也有利于认识蛋白质是如何执行其功能的。确定蛋白质的结构对于生物学研究是非常重 要的。目前，蛋白质序列数据库的数据积累的速度非常快，但是，已知结构的蛋白质相对比 较少。尽管蛋白质结构测定技术有了较为显著的进展，但是，通过实验方法确定蛋白质结构 的过程仍然非常复杂，代价较高。因此，实验测定的蛋白质结构比已知的蛋白质序列要少得 多。另一方面，随着 DNA 测序技术的发展，人类基因组及更多的模式生物基因组已经或将 要被完全测序，DNA 序列数量将会急增，而由于 DNA 序列分析技术和基因识别方法的进 步，我们可以从 DNA 推导出大量的蛋白质序列。这意味着已知序列的蛋白质数量和已测定 结构的蛋白质数量（如蛋白质结构数据库 PDB 中的数据）的差距将会越来越大。人们希望 产生蛋白质结构的速度能够跟上产生蛋白质序列的速度，或者减小两者的差距。那么如何缩 小这种差距呢？我们不能完全依赖现有的结构测定技术，需要发展理论分析方法，这对蛋白 质结构预测提出了极大的挑战。20 世纪 60 年代后期，Anfinsen 首先发现去折叠蛋白或者说 变性(denatured)蛋白质在允许重新折叠的实验条件下可以重新折叠到原来的结构，这种天然 结构(native structure)对于蛋白质行使生物功能具有重要作用，大多数蛋白质只有在折叠成其 天然结构的时候才能具有完全的生物活性。自从 Anfinsen 提出蛋白质折叠的信息隐含在蛋 白质的一级结构中，科学家们对蛋白质结构的预测进行了大量的研究，分子生物学家将有可 能直接运用适当的算法，从氨基酸序列出发，预测蛋白质的结构。本章主要着重介绍蛋白质 二级结构及空间结构预测的方法。 引言 基因是生命的蓝图，蛋白质是生命的机器。来自于四种字符字母表（A，T（U），C， G）的核酸序列中蕴藏着生命的信息，而蛋白质则执行着生物体内各种重要的工作，如生物 化学反应的催化、营养物质的输运、生长和分化控制、生物信号的识别和传递等。蛋白质序 列由相应的核酸序列所决定，通过对基因的转录和翻译，将原来四字符的 DNA 序列，根据 三联密码规则翻译成 20 字符的蛋白质氨基酸序列。 蛋白质具有不同的长度、不同的氨基酸排列和不同的空间结构，实验分析表明蛋白质能 够形成特定的结构。蛋白质中相邻的氨基酸通过肽键形成一条伸展的链，肽链上的氨基酸残 基形成局部的二级结构，各种二级结构组合形成完整的折叠结构。蛋白质分子很大，其折叠 的空间结构会将一些区域包裹在内部，而将其它的区域暴露在外。在蛋白质的空间结构中， 序列上相距比较远的氨基酸可能彼此接近。在水溶液中，肽链折叠成为特定的三维结构。主 要的驱动力来自于氨基酸残基的疏水性，氨基酸残基的疏水性要求将氨基酸疏水片段放置于 分子的内部。图（a）是酪氨酸磷酸酶的蛋白质序列，图（b）是对应的二级结构，其 中 H 代表螺旋，E 代表折叠，B 表示 β 桥，G 表示 310 螺旋，I 表示 π 螺旋，T 表示氢键转 角，S 代表转向，图（c）显示的是该蛋白质的折叠结构。 研究蛋白质的结构意义重大，分析蛋白质结构、功能及其关系是蛋白质组计划中的一个 重要组成部分。研究蛋白质结构，有助于了解蛋白质的作用，了解蛋白质如何行使其生物功 能，认识蛋白质与蛋白质（或其它分子）之间的相互作用，这无论是对于生物学还是对于医 学和药学，都是非常重要的。对于未知功能或者新发现的蛋白质分子，通过结构分析，可以 进行功能注释，指导设计进行功能确认的生物学实验。通过分析蛋白质的结构，确认功能单 位或者结构域，可以为遗传操作提供目标，为设计新的蛋白质或改造已有蛋白质提供可靠的 依据，同时为新的药物分子设计提供合理的靶分子结构。 生物信息学的一个基本观点是：分子的结构决定分子的性质和分子的功能。因此，生物 大分子蛋白质的空间结构决定蛋白质的生物学功能。但是，蛋白质的空间结构又是由什么决 定的呢？当一个蛋白质的空间结构被破坏以后，或者蛋白质解折叠后，可以恢复其自然的折 叠结构。大量的实验结果证明：蛋白质的结构由蛋白质序列所决定。虽然影响蛋白质空间结 构的另一个因素是蛋白质分子所处的溶液环境，但是，决定蛋白质结构的信息则是被编码于 氨基酸序列之中。然而，这种编码是否能被破译呢？或者说是否能够直接从氨基酸序列预测 出蛋白质的空间结构呢？ 从数学上讲，蛋白质结构预测的问题是寻找一种从蛋白质的氨基酸线性序列到蛋白质所 有原子三维坐标的映射。典型的蛋白质含有几百个