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第1页/共73页finalfinal啡提纯和癌痛治疗的回顾第2页/共73页 内容提要吗啡及其吗啡盐的发展吗啡药理学的认识口服吗啡在癌痛治疗中的地位我国吗啡治疗癌痛的状况口服吗啡在癌痛治疗中的展望吗啡衍生物的发展第3页/共73页吗啡及吗啡盐的发展第4页/共73页吗啡—阿片所含的生物碱中最重要的一种阿片是罂粟果实浆汁的干燥物吗啡是阿片中所含的20多种生物碱中，最重要的一个公元前1400年，瑞士就有人工种植罂粟果实遗迹约公元前1500年，古埃及人自罂粟提取阿片治疗婴儿夜哭症19世纪，阿片像阿斯匹林一样被英国人誉为“万能剂”，治疗各种疾病罂粟第5页/共73页吗啡首次从罂粟中提纯1805年，德国药剂师Sertürner提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名距今已有200年Friedrich Wilhelm Sertürner(1783-1841)第6页/共73页吗啡的提纯—揭开了阿片类药物医用新篇章吗啡的提纯，提高了药物疗效，药效是生阿片的10倍吗啡的提纯，为进一步研究其药理特点，提供了可能吗啡的提纯揭开了医用阿片类药物治疗疼痛的新篇章 吗啡第7页/共73页吗啡盐的合成1805年 吗啡单体1807年 醋酸吗啡1914年 酒石酸吗啡1934年 盐酸吗啡1941年 硫酸吗啡第8页/共73页结构更稳定的硫酸吗啡在全球得到广泛应用硫酸吗啡盐酸吗啡酒石酸吗啡醋酸吗啡吗啡年第9页/共73页硫酸吗啡在全球主要国家应用情况表硫酸吗啡占医用吗啡消耗总量的百分比1998年 1999年 2000年　2001年 美国 100% 100% 100% 100% 德国90% 85% 79% 77% 法国　84% 88% 87% 86% 英国　98% 98% 98% 99% 加拿大　97% 97% 98% 98% 西班牙　99% 83% 76% 74% 丹麦 　94% 93% 90% 88% 挪威 　79% 80% 83% 82%IMS Midas database第10页/共73页以吗啡为代表的阿片类药物药理学的认识第11页/共73页吗啡— 最有代表性的、最经典的阿片药吗啡与其它阿片药的药效学的表现是相似的与阿片受体及亚型的作用：吗啡与其它强阿片药相似第12页/共73页阿片受体及亚型的发现1973年→Terenius、Snyder和Simon实验室分别独立证实了阿片受体的存在进一步研究→阿片受体存在不同亚型主要：μ、?、δ三型较少被公认：ε和б两型 小鼠上μ、?、δ受体基因敲出研究分别证实：μ受体主要介导：吗啡样镇痛、呼吸抑制、耐受性和依赖性?受体与内脏化学刺激疼痛有关，参与吗啡戒断症状的表达δ受体参与吗啡等μ受体激动剂的镇痛作用阿片受体的分型，目前主要为便于研究，对临床指导用药的实际意义较小 《药理学和药物治疗学》人民卫生出版社第13页/共73页吸收口服易自胃肠道吸收，但首过效应显著，生物利用度较低（38%±17%）分布及代谢进入血循环后，约1/3与血浆蛋白结合60-70%在肝内与葡萄糖醛酸结合10%去甲基变为去甲吗啡其余20%为游离型，游离型吗啡迅速分布于全身组织，少量通过血脑屏障进入中枢发挥作用代谢物及原型主要经肾脏排泄，少量经胆汁排泄和乳汁排泄可通过胎盘进入胎儿体内血浆半衰期为2.5-3小时 达到稳态血药浓度时间：24小时《药理学和药物治疗学》吗啡的药代动力学第14页/共73页吗啡药效学（1）对中枢神经系统的作用镇痛及镇静：对各种疼痛均有良效，对慢性疼痛优于急性锐痛，镇痛的同时，不影响意识及其他感觉可激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，减轻因疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应，并可产生镇静作用。可抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性镇咳：抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射消失催吐：可兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐缩瞳：可兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小《药理学》人民卫生出版社第15页/共73页吗啡药效学（2）兴奋平滑肌作用胃肠平滑肌：可提高胃肠平滑肌的张力，蠕动减弱，括约肌痉挛胆道：胆道平滑肌收缩其它平滑肌：提高膀胱括约肌张力作用于心血管系统：吗啡使体内组织胺释放 扩张血管 血压可抑制血管运动中枢 心率减慢第16页/共73页口服吗啡在癌痛治疗中的地位第17页/共73页WHO推荐吗啡为治疗重度癌痛的金标准用药吗啡是最经