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GMP确认和验证 验证行为在日常生活里无处不在，验证技术存在于各行各业当中。 ? ?对于药品生产企业而言，验证行为是企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。企业可以通过贯穿于产品生命周期全过程的确认或验证工作来证明影响质量的关键要素能够得到有效控制，为持? ? 续生产出合格药品提供保证。对于药监部门来讲，验证是保证药品质量的根本，必须从法规上强制性加以规定和要求。 一、验证技术在制药行业的引入、应用与发展 ? ? 美国率先开始在制药行业应用验证技术。最初，旨在以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程管理，随即被全球同行吸纳和推广。 ? ? 随着药品质量管理实践的深入，大家逐渐意识到：开发设计是产品质量产生的阶段，产品设计上若存在缺陷，无论制造过程怎样严格，生产出来的产品总是存在“先天不足”，因此，提出了“质量源于设计”（QbD）。 ? ? “质量源于设计”（QbD）理念的出现，使质量管理由生产过程管理与检验控制延伸至设计阶段。而验证既是用试验来证实设计可性的过程，也是将设计的设想变成现实的过程。可见，验证技术渗透到了产品生命周期（从产品开发、技术转移、商业化生产，直至产品退市）全过程和全部细节，逐渐成为支撑制药质量体系有效运行的核心手段。 ? ? 基于“质量源于设计”的理念，美国FDA于2011年1月24日发布的《工艺验证行业指南：一般原则与方法》把工艺验证与产品生命周期概念，以及现行GMP要求进行整合，将工艺验证分为工艺设计、工艺确认和持续工艺核实/核查三个阶段。 ? ? 第一阶段为工艺设计，即基于开发和中试生产获得知识来确定关键质量属性与关键工艺参数，确定商业化生产的工艺（即在研发阶段不断地理解工艺和“预确认”工艺）。 ? ? 第二阶段为工艺确认，即对工艺设计进行评估，以判断证实第一阶段中设计的工艺能否可重现的持续实现商业化生产。 ? ? 第三阶段为持续工艺核实/核查，即在日常商业化生产中对产品质量与工艺能力不断进行监控、趋势分析和评估，对预见和发现的问题采取措施加以解决，从而使工艺保持持续地受控。 ? ? 美国cGMP以药品生产工艺为主线，将产品研发工作中的工艺设计作为工艺验证的第一阶段，旨在强调工艺设计对于产品质量的重要性，要重视在产品开发和中试中获得的产品认知信息。另外，FDA认为工艺验证也是对厂房、设施、设备的适应性确认，因此，将这一部分确认工作纳入到工艺验证的第二阶段（即工艺确认）当中。作为验证中第三阶段的“持续工艺核实/核查”目标是持续保证工艺能维持在商业化生产中的受控状态（即验证状态）。 ? ? 在欧盟于2015年10月1日生效的《确认与验证》（附录15）最终修订稿中，也明确了“药品生产企业通过对药品与工艺整个生命周期的确认与验证来控制其特定操作的关键方面”新的原则要求，引入了“持续工艺确证”，在理念上与FDA相通。 ? ? 我国药监总局于2015年12月1日实施的新版GMP《确认与验证》附录在我国新版GMP对确认与验证的基本要求基础上，同样提出了“持续工艺确认”的要求。明确了在产品生命周期中，通过对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于控制状态。强调在产品质量回顾过程中应采用持续工艺确认的方法支持产品的验证状态，还要考虑当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。指出要根据对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。我国制药企业必须更新观念，紧紧跟上发展的步伐，以符合GMP对验证工作的新要求。 ? ? 验证是项多学科、全方位的工作，目前国内验证水平整体比欧美制药企业差距较大，仅依靠对我国新版GMP中的12条原则性规定以及《确认与验证》附录中概括性要求的学习，不足以保证搞好验证工作，有必要学习参照国外关于验证工作方面的相关法规与指南，以指导我们的实际操作 二、新版GMP“确认与验证”条款解读（结合《确认与验证》附录） ? ? 与旧版相比，新版GMP引入了“确认”这一概念，旨在对确认与验证作出区分。 ? ? 确认是对本身性能的认定，内涵归属于性能检验。通常用于厂房与设施、生产设备和检验仪器。而验证是特定条件下对适用性的认定，内涵归属于性能保障。通常用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统。 ? ? 例如，灭菌设备确认，是指对灭菌设备性能的认定。灭菌工艺验证是对灭菌设备在实际使用中采用的灭菌程序，在灭菌设备与工艺条件（如115℃，30分钟）相结合的情况下的认定。 ? ? 制药企业需要进行的确认或验证工作主要有：厂房与设施（含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等）确认、生产设备和检验仪器确认；工艺验证、分析方法验证、清洁验证及计算机