遗传药理学及临床合理用药.pptVIP

CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢 此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。 1.细胞色素P4501A2 ( CYP1A2） * 第三十页，共七十五页，2022年，8月28日 * 编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上 CYPlA2基因具有遗传多态性 现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义 CYPlA2*1F(C164A); CYPlA2*1C(C3858A) CYPlA2*1K(T740G;C730;C140A) CYPlA2*7(G3534A) 1.细胞色素P4501A2 ( CYP1A2） * 第三十一页，共七十五页，2022年，8月28日 * CYPlA2*1F可引起CYPlA2诱导性增强，其发生率在中国人群中约为0.67%,其他均导致CYPlA2活性降低 CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素 CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关 1.细胞色素P4501A2 ( CYP1A2） * 第三十二页，共七十五页，2022年，8月28日 经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、及各种非甾体类抗炎药 部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。 它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。 2.细胞色素P4502C9 ( CYP2C9） * 第三十三页，共七十五页，2022年，8月28日 * 编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体 CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1％-4.5％ 2.细胞色素P4502C9 ( CYP2C9） * 第三十四页，共七十五页，2022年，8月28日 3.细胞色素P4502C19 ( CYP2C19） CYP2C19 亦是多态性表达的P450酶。为代谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4’- 羟化酶 CYP2C19基因定位在10号染色体，至少存在14种突变基因 * 第三十五页，共七十五页，2022年，8月28日 * 3.细胞色素P4502C19 ( CYP2C19） 人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2 与CYP2C19*3 CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)的出现频率大于白种人(13%) CYP2C19*3出现频率亚裔人8%白种人小于1% * 第三十六页，共七十五页，2022年，8月28日 4.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶 仅占肝脏中总CYP的1%-2% ，但已知经其催化代谢的药物却多达80余种。包括β受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等 异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4-羟异喹胍经尿排泄。其氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM) * 第三十七页，共七十五页，2022年，8月28日 * 4.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶 已发现与CYP2D6有关的50多处突变和70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型(PM) * 第三十八页，共七十五页，2022年，8月28日 * 4.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶 不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异 白种人PM发生率为5%-10% 中国人PM 发生率仅为1%左右 中国人存在约36%酶活性下降的中速代谢者(IM) 其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因频率在中国人高达58% * 第三十九页，共七十五页，2022年，8月28日 * 4.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶 编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A 这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PM表型。中国人PM主要是CYP2D6基因缺失 CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应 * 第四十页，共七十五页，2022年，8月28日 CYP3A4含量最多 占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富，约50%的药物经其催化代谢 已发现有30多种基因多态性，其突变等位基因已从CYP3A4*2至CYP3A4*19 这些多态性中没有可以导致酶功能丧失或显著降低的突变 5. CYP3A4酶 * 第四十一页，共七十五页，2022年，8月28日 药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制 N-乙酰化是大多数肼和芳香胺类药物清除的主要代谢途径 经由NAT代谢的药物及物质