外用制剂仿制药开发I-处方工艺研究及质量控制评价.pptVIP

时间，温度和机械能的输入量是半固体制剂生产中三个最主要的变量。这三个相互关联的工艺参数需要确认并控制以保证工艺批间一致性。 混合温度：初始混合温度应该足够高以保证液体相充分混合，以防止过早结晶和组分凝固。 相加入方式：水相与油相的混合可以将非连续相加入到连续相或者将连续相加入至非连续相。但加入顺序和加入速度对产品的影响应该进行评估。 冷却速率：冷却速率会影响到终产品质量，在熔融，混合，乳化步骤后的冷却速率应该作为工艺变量进行研究。 主要工艺参数 API加入方式：某些活性成分可能在高温下溶解，然后在冷却步骤重结晶，从而导致大粒子出现。这种情况下，活性成分应通过粉末引入系统或悬浮液引入系统加入至已经冷却的乳膏基质以避免重结晶问题的出现。 如阿昔洛韦氢化可的松乳膏项目，考察两种不同的加药方式，将活性成分加入到油相或加至空白乳膏。经前期溶解度测定API在油相中几乎无溶解度，因此可以避免重结晶问题，以保证含量均匀度。 其他：制备含药凝胶时，工艺温度，分散体pH值，凝胶材料的溶胀持续性（duration of swelling of gelling material）也是关键工艺参数。其他工艺变量，如混合顺序，脱气同样也需要在工艺开发过程中进行评价。 主要工艺参数 目测检查：简单且有效的方法，可以确认在进行下一步工艺步骤前所有的固体是溶解或融化的，或者相是均一的。 如凝胶项目，在卡波姆溶胀时都需要对其溶胀效果进行确认，采用目测观察是否有团块，有白点，有聚集物，有不溶胀物，以确保卡波姆溶胀完全。 微观检查：可以用于决定最终产品所需的均质速度和均质时间，这样可以确保用合适的工艺将药物和基质混合均匀，以获得和RLD一致的微观结构，如药物粒径，液滴粒径等。 工艺参数的评价 透皮吸收：除了仿制药制剂中辅料组分影响透皮吸收，生产工艺也同样会影响。 微观结构：生产工艺过程对制剂微观结果具有重要影响。仿制药制剂工艺研究的目的是获得与RLD相似的微观结构，这样才可以保证与RLD具有相似关键质量属性。微观相似性包含相同的流变学，相同类型的乳剂型（水包油型，油包水型，液滴粒径），药物与RLD在半固体体系中物理状态比较（多晶型，药物溶解性VS药物分散性，药物粒径，晶型变化等）。特别是，制剂产品中含有分散药物粒子时，需要建立自制品和RLD的粒径对比表以支持它们的等效性。 工艺对产品质量影响 4.质量控制与评价 性状与鉴别 pH值与粘稠度 相对密度与水分 管内均匀性 乙醇含量与重量变化 显微观察 抑菌效力实验 抗氧剂含量 含量 有关物质 残留溶剂 微生物检查 包装与标签检查 稳定性考察 暂存期考察 体外释放研究 * 制剂的性状与鉴别需订入质量标准。 性状描述包括制剂的视觉感受及目测的均匀性。 如果药品在储存过程中易发生变色，应当在产品放行及稳定性标准中加入颜色检测项目。采用目视检查制剂性状，确保至少在注册批次中，没有相分离、脱水收缩（比如凝胶中水分渗出）及外来杂质的存在。此外对于混悬型的制剂来说，显微观察每10个视野里的晶体数量也可确保产品质量。 药品的鉴别试验应该具有专属性，目前常用的是红外光谱和HPLC/UV二极管阵列光谱，应尽量避免使用非专属性的检测方法。 性状与鉴别 * pH值 pH值会潜在影响原料药的稳定性和半固体制剂的理化特性（如乳液稳定性和流变学行为），也会影响制剂的防腐性能（如对羟基苯甲酸甲酯pH值3-8范围具有较好抑菌效果）和粘度值。 应尽量减少API的降解来确定pH值范围，也可根据制剂不同pH值的稳定性数据来进行调整。如阿昔洛韦氢化可的松乳膏项目，当制剂pH值大于5时，氢化可的松40℃有关物质增长较明显，因此，需根据稳定性数据来设定pH值的上限。 粘稠度 半固体制剂通常表现为非牛顿流体行为，因此，剪切过程对样品的粘度值具有较大影响，这可以解释粘度测定过程中结果的差异性。 pH值与粘稠度 * 相对密度 半固体制剂相对密度的差异可能是由于生产过程中引入气泡导致的，因此通常需要增加一个除气泡过程（如抽真空）。 相对密度的差异也可能导致在某些情况下产品分析结果的不同。 水分 某些半固体制剂（例如杆菌肽、四环素和制霉菌素软膏）含有极少量的水分，需要监测制剂中的水分含量变化。 超过限度的水分含量可能会改变半固体制剂（如软膏）的微生物及理化性质。 相对密度与水分 * 管内均匀性 制药行业内惯用做法 药典论坛推荐做法 包装规格 取样和可接受标准 包装规格 取样和可接受标准 3.5 g 取三支，每支管口，管中及管尾取样 5 g 一支管口，管中及管尾取样 3个值应均在标签注明的90%至110%以内 RSD不得大于 6% 9个值应当均在标签注明