生物信息学在创新药物研究中的应用.pptVIP

Leading causes of death (U.S., 1999) number of % total Rank Cause deaths deaths 1 heart disease 725,192 30.3 2 malignant neoplasm 549,192 23.0 3 cerebrovascular disease 167,366 7.0 4 chronic lower respiratory 124,181 5.2 5 accidents 97,860 4.1 6 diabetes mellitus 68,399 2.9 7 influenza, pneumonia 63,730 2.7 8 Alzheimer’s disease 44,536 1.9 9 nephritis related 35,525 1.5 septicemia 30,680 1.3 all other 491,399 20.2 Source: National Vital Statistics Reports 49(11): 1-87, 2001. 第一页，共三十九页。 第二页，共三十九页。 Drug Discovery Development Identify disease Isolate protein involved in disease (2-5 years) Find a drug effective against disease protein (2-5 years) Preclinical testing (1-3 years) Formulation Scale-up Human clinical trials (2-10 years) FDA approval (2-3 years) File IND File NDA 第三页，共三十九页。 Modern drug discovery process Target identification Target validation Lead identification Lead optimization Preclinical phase 2-5 years Drug discovery is an expensive process involving high R D cost and extensive clinical testing A typical development time is estimated to be 10-15 years and US$0.3~0.5 billions. 6-9 years 第四页，共三十九页。 Bioinformatics Are Impacting This Process生物信息学在新药研究中发挥作用的两个方面： Isolate protein Find drug Preclinical testing Drug Target Discovery 药物靶点发现 Structure-based drug design 药物设计 第五页，共三十九页。 9.1生物信息学与新药开发中的基本概念 药物（drug）：与体内的靶物质（通常是蛋白质）相互作用，通过这种相 互作用引起生理反应加强或阻止靶标进行正常生理活动， 已达到治疗人类疾病的目的。 药物重要参数：LogP疏水常数、ADME/Tox ：其中Absorption（吸收）， Distribution（分布），Metabolism（代谢），Excretion （排泄），Toxic（毒性）。 药物靶标（drug target）：指导致疾病（Disease or Disorder）或与疾病 产生密切相关的生物大分子，包括蛋白质（酶、受体、离子通 道），核酸（DNA、RNA），糖类等。药物可与其专一的结合来加强 或者阻止它进行正常生理活动。 第六页，共三十九页。 先导化合物（lead molecule）：是指具有一定药理活性的、可通过结构改 造来优化其药理特性而可能导致药物发现的特殊化合物。 先导物的来源：主要有天然产物（植物、动物、微生物、海洋生物等）提 取